金属カチオン製剤によるロスバスタチン濃度低下メカニズムの解明と関連医薬品への応用

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K06721
• Research Institution: Kyoto Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 辻本 雅之 京都薬科大学, 薬学部, 講師 (90372739)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 西口 工司 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (80379437)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 相互作用 / 金属カチオン製剤 / ロスバスタチン

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、「金属カチオン製剤によるロスバスタチン濃度低下メカニズムの解明と関連医薬品への応用」と題されており、消化管上皮細胞における高リン血症治療薬を中心とする金属カチオン製剤とロスバスタチンとの相互作用について、そのメカニズムも含めて明らかにすることを目的としている。
これまでの研究において、次のことを明らかにした。すなわち、① クエン酸第二鉄が、Caco-2細胞へのロスバスタチンの取り込みを有意に増大させること、②　炭酸ランタン及びスクロオキシ水酸化鉄は、Caco-2細胞へのロスバスタチン取り込みに影響しないこと、③ 酸化マグネシウム及び炭酸カルシウムが、Caco-2細胞へのロスバスタチン取り込みを阻害することである。また、Caco-2細胞を用いた経細胞輸送実験において、① 刷子縁膜側のpHが中性近くになることにより、ロスバスタチンの吸収方向の経細胞輸送が低下すること、② pHを6.8と揃えた場合においても、酸化マグネシウムがロスバスタチンの吸収方向の経細胞輸送を低下させることを明らかにした。さらに、ナリジスク酸をポジティブコントロールとして用いた紫外可視吸光スペクトル実験において、マグネシウムイオンがナリジスク酸の紫外可視吸光スペクトルを低波長側に移動させたのに対して、ロスバスタチンの紫外可視吸光スペクトルに影響しないことを明らかにした。
以上の結果から、各種高リン血症治療薬は、その主薬により、ロスバスタチンの消化管吸収に異なる影響を及ぼすこと、並びに、酸化マグネシウム製剤は、pH上昇及びキレート形成とは異なる他のメカニズムにより、ロスバスタチンの消化管吸収を低下させていると考えられる。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究実績にも記載したとおりに、本研究において、金属製の各種リン血症治療薬は、ロスバスタチンの消化吸収に異なる影響を与える可能性を示した。本結果は、臨床現場にとっても重要な知見である。また、本研究は、そのメカニズムの一端にまで踏み込めており、一般的な金属カチオンと薬物との相互作用であるpH変動やキレート形成のみでは十分に説明できないことも明らかにしている点で極めて興味深い結果である。
一方で、コロナ禍ということもあり、対面での学会・薬剤師研究会に参加できなかったのは誤算である（オンラインでの学会・研究会には参加した）。オンラインのみでは、十分な情報共有・情報交換がしにくいこともあり、本研究推進に少なからず影響があったかも知れない。

Strategy for Future Research Activity

これまでに、クエン酸第二鉄が、Caco-2細胞へのロスバスタチンの取り込みを有意に増大させること、並びに、酸化マグネシウム及び炭酸カルシウムが、Caco-2細胞へのロスバスタチン取り込みを阻害するという、薬物により相反する結果を得ている。これらのメカニズムは大きく異なることも考えられるため、今後、これらのメカニズムを明らかにするため、複数の研究チームを作成し、よりスムーズに研究が実施できるように考えている。
学外の薬剤師・研究者との情報共有・情報交換をより活発にするために、これまで以上にオンラインの学会や研究会に参加したいと思う（対面での実施が可能となった際は、積極的に足を運びたいと考えている）。

Causes of Carryover

コロナ禍ということもあり、予定していた学会に対面での出席が出来なかったため、旅費として計上していた部分が翌年に繰り越された。対面での学会が実施された暁には、発表も含めて、積極的に学外の薬剤師・研究者と情報交換したいと思う。