2023 Fiscal Year Annual Research Report
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21K06733
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
大崎 雄樹 札幌医科大学, 医学部, 教授 (00378027)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 脂肪滴 / 中性脂質 / PML / 核膜形態 / 核内構造体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
コレステロールエステル（CE）とトリアシルグリセロール (TAG)から成る中性脂質をリン脂質一重膜が覆う構造である脂肪滴は、通常小胞体膜から形成される細胞質オルガネラであるが、核内にも存在する。我々はこれまでに２つの核内脂肪滴形成機構を見出した。肝由来細胞では小胞体内腔の中性脂質顆粒であるリポプロテイン前駆体に由来し、ホスファチジルコリン（PC）合成を活性化させて小胞体ストレスを軽減する装置として働き得る。一方非肝由来細胞では内核膜には本来小胞体に局在する脂質合成酵素群が存在し、核内で直接、中性脂質合成と脂肪滴形成が行われることを明らかにした。さらに細胞質脂肪滴の形成に重要な小胞体膜貫通タンパク質Seipinが、ジアシルグリセロール (DAG)合成酵素であるLipin1 betaの転写を抑制することで核内脂肪滴の形成を負に制御することを見出した。これらの成果は国際学術誌および国内学会において報告した。
一方、核内脂肪滴はタンパク質修飾や遺伝子発現制御に関与するPML小体と複合体を形成して存在することを以前に報告していたが、本研究ではさらにグリーマ細胞において脂肪酸結合タンパク質FABP7が核内脂肪滴形成を促進し、脂肪滴-PML複合体が癌形成促進因子の転写に関与することを共同研究者とともに見出し、国際学術誌に発表した。
他方、実際の人の組織における核内脂肪滴の存在に関する報告はわずかであり、我々は肝疾患疑い患者の肝生検試料の電顕観察により、人の肝細胞内で実際に核内脂肪滴が頻繁に形成されることを見出し、国際学術誌において報告した。また、核膜の変形を司る分子Torsin familyの発現量変化により、核内脂肪滴量の変動とともに、細胞内物質輸送および細胞周期の変化が観られたことから、脂肪滴の核内での異所性形成にはより広範な細胞内生理現象が関与することが示唆された。
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