2023 Fiscal Year Annual Research Report
Novel physiological function of heart in neonatal hypoglycemia
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21K06780
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
川岸 裕幸 国立医薬品食品衛生研究所, 薬理部, 室長 (30819082)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 心筋細胞 / 心臓 / 乳酸 / アドレナリン / 糖代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
哺乳類は生後、胎盤循環が終了するとともに、低酸素や低血糖などのストレスに曝露される。ヒトの新生児は、母乳による栄養補給が始まるまで、生後数日は飢餓状態による低血糖になりやすい。このような低血糖ストレスに対する応答で中心的なはたらきをするのがアドレナリンである。アドレナリンが骨格筋や肝臓に作用することで糖新生を促し、糖代謝の恒常性を維持することは良く知られている。しかし近年、心臓においてもアドレナリン受容体を介したエネルギー代謝変容に関する研究が進んでいる。我々は、新生児マウスの心筋細胞にアドレナリンを添加すると、好気的条件下で急速に解糖系が亢進し、乳酸の細胞外分泌が誘導されることを見出した。この作用は、成体マウスの心筋細胞ではほとんど認められなかった。アドレナリンによる糖代謝亢進作用はβ受容体を介して生じており、また細胞内代謝物についてメタボロミクスの解析から、β受容体刺激により解糖系およびアミノ酸合成経路が活性化することが判明した。興味深いことに、β刺激による糖代謝亢進はグルコース非存在培地でも生じ、グルコースを起点とした糖代謝経路を阻害する2-deoxyglucoseを添加しても消失しなかったことから、細胞内のグリコーゲン分解を起点として生じることが示唆された。実際に、新生児マウスの心筋細胞のβ受容体を刺激することで、細胞内のグリコーゲン量が減少し、乳酸の細胞外分泌量が有意に増加した。続いて、この作用を制御する細胞内シグナル経路ついて解析を行った。薬理学的解析の結果、β受容体の主要な下流シグナル経路であるcAMP-PKA系とは別のシグナル因子であるEpacが重要なはたらきをもつ可能性が示された。
以上の結果から、新生児マウスの心筋細胞は、β受容体刺激によってcAMP-PKA非依存的にグリコーゲン分解を亢進し、乳酸を細胞外に分泌することが示された。
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