2023 Fiscal Year Annual Research Report
炎症誘導性高貪食能ミクログリアサブセットの制御と炎症関連神経疾患治療への展開
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21K06802
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
秀 和泉 広島大学, 医系科学研究科(医), 講師 (20253073)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
酒井 規雄 広島大学, 医系科学研究科(医), 教授 (70263407)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | ミクログリア / P2Y2受容体 / 細胞死 / ミトコンドリア / ATP |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ミクログリアは炎症刺激により活性化され、アルツハイマー病やパーキンソン病、脳血管障害などほとんどの炎症関連脳疾患の病態に関与する。ラット脳初代培養系においてミクログリアはアストロサイトにより生存を維持され、アストロサイトから単離すると徐々に死滅する。一方、炎症誘発物質であるリポポリサッカライド(LPS)の刺激によりミクログリアは速やかに細胞死を引き起こすが、一部のミクログリアは死を免れ長期にわたり生存し続ける。ミクログリアの生存・死は炎症の制御に重要であるが、その機序は不明である。P2Y2受容体拮抗薬であるスラミンとAR-C118925は、ミクログリアの生理的な死に影響を及ぼすことなくLPS誘発細胞死を抑制したことから、炎症誘発細胞死はP2Y2受容体を介して制御されることが示された。
P2Y2受容体は細胞外ATPまたはUTPにより活性化されるが、炎症時にはどのような機序でATP/UTPが細胞外へと放出されるのかは明らかではない。LPS刺激によりミクログリアにおけるミトコンドリア活性は著しく上昇し、この反応はATPの同時刺激によりさらに促進された。したがって、LPS刺激によりミトコンドリアで大量に産生されたATPが細胞外へと放出される可能性が示された。このATP産生促進はATP刺激によりさらに促進されることからATP受容体の関与が考えられた。
これまでに、炎症により惹起されるミクログリアの炎症性サイトカインの産生や死細胞貪食においてP2Y2受容体が重要な役割を果たすことを報告してきたが、今回さらに、P2Y2受容体は細胞死を引き起こすことで炎症制御すること、さらに、ATP/UTPは炎症刺激によりミトコンドリアで大量に産生されたのち細胞外へ放出されP2Y2受容体を刺激する可能性が示唆された。
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[Journal Article] Features and mechanisms of propofol-induced protein kinase C (PKC) translocation and activation in living cells.2023
Author(s)
Noguchi, S., Kajimoto, T., Kumamoto, T., Shingai, M,, Narasaki, S., Urabe，T., Imamura, S., Harada, K., Hide，I., Tanaka，S., Yanase，Y., Nakamura, S., Tsutsumi, Y. M., and Sakai, N.
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Journal Title
Frontiers in Pharmacology
Volume: 14
Pages: 1284586.
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Uncovering the Influence of Long-Term Coffee Exposure on Intestinal Epithelial Cells' Serotonin Uptake2023
Author(s)
Kikkawa, S., Imamura, S., Harada, K., Tanaka, S.,Hide、I., Sakai, N.
Organizer
Neuroscience 2023
Int'l Joint Research
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[Presentation] Detailed analysis of the mechanism underlying propofol-induced PKC translocation and activation2023
Author(s)
Kikkawa, S., Imamura, S., Harada, K., Tanaka, S.,Hide、I., Sakai, N.
Organizer
Neuroscience 2023
Int'l Joint Research
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[Presentation] Involvement of G protein-coupled receptor 3 in retinal ganglion neuron survival and axonal regeneration following optic nerve crush in mice2023
Author(s)
Masuda, S., Shiraki, H., Sotomaru, Y., Harada, K., Hide, I., Kiuchi, Y., Sakai, N．Tanaka, S.
Organizer
Neuroscience 2023
Int'l Joint Research
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