2021 Fiscal Year Research-status Report

Therapeutic strategy for heart failure with preserved ejection fraction: Analysis of the signaling pathway involved in the cardioprotection through inter-organ interactions

Research Project

Project/Area Number	21K06810
Research Institution	Toho University
Principal Investigator	三上義礼東邦大学, 医学部, 助教 (80532671)
Project Period (FY)	2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords	駆出率の保たれた心不全 / 糖尿病性心筋症 / 拡張機能障害 / カルシウム / 1型糖尿病 / インスリン
Outline of Annual Research Achievements	駆出率の保たれた心不全（HFpEF）の発症メカニズムは不明な点が多く、有効な治療法も確立していない。その発症や病態進展は、臓器連関の破綻に起因することが明らかとなってきた。糖尿病性心筋症の早期ステージにおいて、室駆出率が保たれているにも関わらず拡張機能障害が認められる。そこで本研究は、臓器連関の観点から拡張機能障害の発症機序を解明するとともに、その治療法を見出すことを目的として実施した。 8週齢の雄マウス（C57BL/6J）にストレプトゾトシン（STZ; 180 mg/kg体重）を腹腔内投与し、１型糖尿病モデルマウスを作出した。STZ投与後４週において、駆出率は保たれているが、拡張機能障害が生じることを心エコーによって確認した。このステージのマウス心室において発現が上昇する分子を探索したところ、ある分泌因子に着目した。定量RT-PCR法、免疫組織化学により、心室における発現上昇と局在を同定した。さらに、インスリンの慢性投与によって、STZ未投与（溶媒のみ投与）のコントロールマウスと同等レベルまで発現量が減少した。以上の結果から、当該分子は拡張機能障害の引き金となる、あるいは、病態に伴って代償的に発現が上昇する分子であることが示唆された。データベース解析から、上流・下流のシグナル経路を探索し、候補をリストアップした。現在、転写因子の絞り込みや、上流にある発現制御機構の解析を進めている。下流シグナルについては、培養細胞レベル、個体レベルで受容体の発現や阻害薬の条件検討を実施した。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 糖尿病性心筋症モデルマウスを用いて、駆出率が保たれているものの拡張障害が認められるステージにおいて、重要な役割を果たしている分子を同定できた。当該分子の発現制御機構や、下流のシグナル経路について既に解析を進めており、今後も進展が見込まれることから、おおむね順調に進展していると評価した。
Strategy for Future Research Activity	当該年度の研究から同定した分子について、その上流、および、下流のシグナル経路を解析する。上流については、発現を制御する転写因子、その引き金となるシグナル経路を同定するため、培養細胞を用いた発現アッセイや薬理実験を行う。一方、下流のシグナル経路については、受容体とその下流のシグナル分子についての発現確認やリン酸化など分子修飾を手掛かりに活性化を確認すると共に、阻害薬を用いたin vitro、in vivoでの機能解析を実施する。個体レベルでの解析も進め、心筋細胞の機能、代謝、形態に対する寄与を明らかにする予定である。
Causes of Carryover	新型コロナウイルス感染症の影響で、参加予定であった学会がオンライン・オンデマンド開催となった。旅費の支出額が大幅に減少したため、次年度使用額が生じた。次年度の研究に係る消耗品費、および、旅費の一部として使用する予定である。