2021 Fiscal Year Research-status Report

Functional changes in the brain specific to treatment-resistant depression

Research Project

Project/Area Number	21K06814
Research Institution	Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
Principal Investigator	井手聡一郎公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 副参事研究員 (30389118)
Project Period (FY)	2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords	うつ病 / 治療抵抗性うつ病 / ケタミン / 動物モデル / アルコール依存 / モデル動物
Outline of Annual Research Achievements	うつ病は国内外を問わず大きな社会問題となっており、特に既存の抗うつ薬が奏功しない治療抵抗性うつ病の患者が多く取り残されているため、その対策が希求されている。しかしながら、臨床病態を反映した有用なモデル動物が確立されておらず、うつ病の難治化やその治療メカニズムの解析は難航している。そこで本研究では、既存の抗うつ薬の“長期投与”が奏功せず、近年米国で治療抵抗性うつ病治療薬として承認されたケタミンの“単回投与”で抑うつ様症状が改善するという“臨床により近いモデル動物”を新規に作成し、治療抵抗性うつ病の発症と治療に関与する脳内の器質的・機能的変化を明らかにすることを目的とする。アルコール長期曝露と慢性ストレスの組み合わせを、様々な期間・強度・タイミングを変更し負荷することにより、アルコール依存併発治療抵抗性うつ病モデルマウスの作成を試み、アルコール長期曝露（段階的濃度上昇2週間＋自己選択式摂取期間3週間）に加えて隔離飼育（孤立）ストレスと拘束ストレスを組み合わせて負荷することによりモデルマウスを作成した。本モデルマウスでは、新奇環境摂食抑制試験において、抑うつの指標とされる新奇環境下での摂食開始時間遅延が見られ、既存の抗うつ薬フルオキセチン（SSRI）の5日間連続投与では改善が見られないが、ケタミン単回処置により改善することを明らかにした。また、スクロース嗜好性試験におけるアンヘドニアを指標とした検討においても、同様の傾向を確認した。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason アルコール依存併発治療抵抗性うつ病モデルマウスの作成を試み、既存の抗うつ薬の“長期投与”が奏功せず、近年米国で治療抵抗性うつ病治療薬として承認されたケタミンの“単回投与”で抑うつ様症状が改善するという“臨床により近いモデル動物”であることを確認できた。また、内側前頭前野（mPFC）に焦点を絞った遺伝子発現変動解析も予備検討を進めていることから、概ね順調に進展していると考えられる。
Strategy for Future Research Activity	本研究で作成した新規アルコール依存併発治療抵抗性うつ病モデルマウスは、有用なモデル動物になることが期待され、次年度以降、このモデル動物における生体内分子変動を解析することで、治療法・治療薬開発に向けた有用な知見が得られることが期待される。まずはmPFCに焦点を絞った脳内分子発現変動を解析し、治療抵抗性うつ病の発症と治療における発現変動分子を特定し、それらの薬理学的操作による発症・治療モデルの再構築を行うことでメカニズムを明らかにしていく。
Causes of Carryover	コロナウイルス感染症対策のため、一部研究打合せと学会発表がオンライン実施のはこびとなり、旅費を中心に次年度以降への繰り越しが生じた。一方、感染症拡大が収束することにより、これら経費は予定通りの支出になると考えられる。