2023 Fiscal Year Annual Research Report
Cooperative function of alpha-synuclein and tau during brain development
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21K06821
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| Research Institution | Osaka Metropolitan University |
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Principal Investigator |
金 明月 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 研究員 (60740404)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 神経発生 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルファシヌクレイン（αSyn）とタウたんぱく（tau）は脳に高発現する微小管結合たんぱく質で、これらのたんぱく質が脳内に異常蓄積するとPDやADを含む多数の神経変性疾患を発症させる。しかし、どうやってαSynとtauの異常が神経変性疾患を引き起こすかに関しては、未だに不明な点が多い。αSynとtauの協同的相互作用を解明するため、二つの遺伝子を同時に欠損させたダブルノックアウトマウス（αSyn-/-tau-/-）を作成し、中枢神経系の構築におけるαSynとtau機能解析を行った。αSyn-/-tau-/-マウス胎児脳の解析から、αSynとtauの欠損が発生初期における神経幹細胞の分裂と分化を大きく促進するが、神経幹細胞におけるNotchシグナルは抑制された。また、野生型、αSyn-/-とtau-/-マウスに比べてαSyn-/-tau-/-マウスの胎児脳がより大きく成長していた。それに対して、胎生期半ばの神経幹細胞の数は著しく減少し、引き続き行われるグリア細胞（アストロサイトとオリゴデンドロサイト）の発生に抑制的な影響を与えていた。それに加えて、生後αSyn-/-tau-/-マウス脳におけるアストロサイトとオリゴデンドロサイトの増殖と成熟も抑制され、脳サイズも小さくさせた。また、MEFにおける微小管の動態を解析したところ、αSynとtauの欠損が微小管の重合を抑制した。それに対して、神経幹細胞分裂時の細胞核移動スピートは促進された。 これらの結果は、αSynとtauはNotchシグナル、微小管の重合と神経幹細胞の細胞核移動スピートを介して胎生期における神経発生とグリア形成を協同的に制御することを示唆した。本研究により、中枢神経系の構築におけるαSynとtauの機能的なクロストークが解明され、PDやAD含む神経変性疾患の発症機構の解明に新しい知見を提供する。
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[Presentation] New posttranslational modification of α-synuclein by tyrosine hydroxylase leads to the formation of cytotoxic oligomers.2023
Author(s)
Jin M., Matsumoto S., Ayaki T., Yamakado H., Taguchi T., Togawa N., Konno A., Hirai H., Nakajima H., Komai S., Takahashi R., Takao T. & Hirotsune S.
Organizer
The 16th Annual Meeting of Chinese Neuroscience Society & The 2nd CJK International Meeting
Int'l Joint Research
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