2023 Fiscal Year Research-status Report
エピゲノム制御を介した転移性乳がん発生機構の解明と新規乳がん治療法の開発
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21K06829
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| Research Institution | Kindai University |
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Principal Investigator |
古室 暁義 近畿大学, 医学部, 講師 (50512274)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | エピジェネティクス / 乳がん / Histone demethylase / 浸潤 / 転移 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
the Ubiquitously Transcribed Tetratricopeptide Repeat on chromosome X（UTX）はヒストンH3の27番目のリジン(H3K27)のメチル基を取り除き転写を制御するヒストン脱メチル化酵素として同定された。一方、近年、UTXは、ヒストン脱メチル化活性によらないヒストン修飾やエンハンサー活性を制御することも明らかになってきた。しかし、Utxと乳がんとの関与については、依然として不明な部分が多い。
これまでの検討で、乳腺組織得意的にUtxを欠損させたマウスと乳がん発症マウス(MMTV-PyMTマウス)の複合変異を持つ乳がん発症マウス （Utx KO; PyMTマウス）では、腫瘍増殖や肺転移が促進し、乳がんの悪性化を起こしていた。Utx KO; PyMTマウス由来の乳がんオルガノイドは高い浸潤能を持つことを見出した。この時、様々ながんおいて発現が亢進し、浸潤・転移の促進やがん幹細胞性の維持に関与する因子として報告がある転写因子High mobility group AT-hook 2 （HMGA2）に着目し検討を行ったところ、Utx KO; PyMTマウス由来の乳がんオルガノイドの転移・浸潤において、HMGA2が影響を及ぼしていることが明らかになった。また、BET阻害剤であるJQ1によってUtx KO; PyMTマウス由来の乳がんオルガノイドの高い浸潤能が完全に抑えられることを見出した。この時、JQ1によってHMGA2の発現も抑制されていることが分かった。shRNAやsgRNAによるHMGA2のノックダウンで、Utx KO; PyMTマウス由来の乳がんオルガノイドの浸潤能が抑制され、肺転移も抑制されることが確認できた。Utxの発現が低下することで悪性化を伴う乳がんに対しては、HMGA2の発現を抑えることで転移や浸潤を抑えることができる可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
Utxの発現低下によるHMGA2の発現上昇やJQ1による発現抑制の制御メカニズムを調べるために、HMGA2の遺伝子座近傍のスーパーエンハンサーの活性化を検出しようと、Chip-SeqやCUT＆RUN-Seqを試みたが、Utx KO; PyMTマウス由来の乳がんオルガノイドにはLuminal typeやBasal typeの細胞が混在するためか、うまく検出できず時間を要した。しかし、HMGA2の遺伝子座近傍のスーパーエンハンサー領域に発現する新たなスーパーエンハンサーRNA：seRNAを発見し、興味深い結果が得られ、さらに検討を進めた。
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| Strategy for Future Research Activity |
Utx KO; PyMTマウス由来の乳がんオルガノイドで特異的に高い発現をしているHMGA2遺伝子座近傍のseRNA が見られ、JQ1によってこのRNAの発現は抑制されていた。HMGA2の発現が高いマウス乳がん細胞株4T1でも、今回着目しているHMGA2のスーパーエンハンサー領域の活性化と、このseRNAは発現していた。このことから、Utx KO; PyMTマウス由来乳がんオルガノイドでのHMGA2の発現は、HMGA2のスーパーエンハンサー領域の活性化による発現制御が行われている可能性が示唆された。現在、これまでの検討結果をもとに学術論文の投稿を進めている。
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| Causes of Carryover |
補助事業の目的をより精緻に達成するための実験の実施、学会参加、論文投稿や追加実験などを行うために次年度への延長申請を行った。
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