2023 Fiscal Year Annual Research Report
炎症性サイトカインIL-1を起点とする新規シグナル軸の解明と線維化・がんとの関連
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21K06830
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| Research Institution | University of Occupational and Environmental Health, Japan |
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Principal Investigator |
日笠 弘基 産業医科大学, 医学部, 准教授 (40596839)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 炎症病態モデルマウス / IL1-IRAK1-β-カテニン シグナル軸 / 体細胞変異体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性炎症は線維化・がん化の大きなリスクファクターであるが、その分子機序は不明であり、有用な慢性炎症関連病態モデルマウスは非常に少ない。故に引き金となる鍵分子の同定とそれを利用したモデルマウスの樹立は急務である。申請者は炎症性サイトカインIL-1に応答して、下流のキナーゼIRAK1が従来のNFκB経路だけでなく、線維化やがん化に密接に関与するβ-カテニンを活性化することを見出し、そのシグナル軸の分子経路の解明に取り組んだ。その結果、ヒトIRAK1によるWnt経路の活性化には分子内に存在するヒト特異的な配列であるPPPSPモチーフが必要だということを明らかにした。しかしながら、PPPSPモチーフは類人猿にしか存在せず、マウスIRAK1はNFκB経路の活性のみで、Wnt活性化能は持たないので、ヒトIRAK1を生体内で解析するには、その特有の機能をマウス内に導入する必要があった。そこで、①ゲノム内のマウスIrak1をアミノ酸置換したマウス(ヒト化マウス)と、②組織特異的ヒトIRAK1発現トランスジェニックマウス(ヒトIRAK1-Tgマウス)を作製して成功し、その解析に取り組んだ。肺組織的ヒトIRAK1-Tgマウスについては、ヒトIRAK1が急性の重篤な肺炎を引き起こすことを見出し、肝臓組織的ヒトIRAK1-Tgマウスは交配が終わり、タモキシフェンの投与を開始し表現型解析を開始した。また、データベースで検索すると、種々のがんにおいて多様なIRAK1の体細胞変異があることが明らかとなったので、顕著な点変異に関して、NFκBならびにβ-カテニンの活性化能を野生型IRAK1と比較し、より強い活性を持つ変異体を同定した。そして、それを元にした変異型ヒトIRAK1発現トランスジェニックマウスの作成にも成功し、今後野生型IRAK1と表原型を比較していく。
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