2022 Fiscal Year Research-status Report
Strategy for improving cancer and obesity by regulating the lipid metabolic function of PGRMC1
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21K06845
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
加部 泰明 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (20397037)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 癌 / 肥満 / 脂質代謝 / ヘム / ケミカルバイオロジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、これまでに新規のガス応答性因子として同定した膜タンパク質PGRMC1の構造的機能制御の解明を行った。X線結晶構造解析により、PGRMC1はチロシ ン残基のヘム配位によって、突出したヘム同士が重なり合った特異な重合体構造を形成することを見出し、生体内ガスCOがこの重合が解離してPGRMC1の機能を阻 害することを見出した。PGRMC1はがん細胞内のヘム濃度に応答して重合化することにより活性化し、がん増殖に関わるEGFRや薬物代謝酵素シトクロームP450 (CYP3A4)などと会合してがん増殖シグナルを増強し薬剤耐性を亢進するという、ダイナミックな構造変換によって機能することを明らかとしている（Nature Commun 2017、Pharmocol Res 2018）。これらの知見は、PGRMC1を標的とした新たな抗癌治療薬の創出に繋がる可能性が考えられ、PGRMC1を指標としたケミカルスクリーニングを進め、いくつかの天然由来の有機化合物がPGRMC1のヘムダイマー構造を特異的に認識して結合することを見出している。
今年度の成果としては、これまで得られたPGRMC1を標的とした候補化合物の機能評価が進み、より強力な抗腫瘍活性を示す化合物を見出すことに成功し(Cancers, 2021)、これらの化合物がPGRMC1を介した脂肪細胞の脂肪蓄積亢進作用を抑制して抗肥満増進効果を示すこと見出している。このようなPGRMC1を介した脂質代謝制御は癌細胞の生存にも寄与する可能性が考えられ、現在このような薬剤による改善効果の検証を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
癌増殖作用、肥満増強作用を示す膜タンパク質PGRMC1の機能を抑制する新たな低分子化合物の作用を実証し、強い抗がん効果、抗肥満効果を示すことを見出しており、研究は順調に進展している
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| Strategy for Future Research Activity |
上記のように、PGRMC1を標的とした薬剤の誘導体の抗がん・抗肥満作用の詳細をさらに検討するとともに、脂質代謝制御を介した抗がん作用メカニズムの実証を目指す。これらの知見をもとに論文化を目指す。
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| Causes of Carryover |
2022年度は、PGRMC1に作用する薬剤解析のための予算を計上していたが、PGRMC1に対する薬剤スクリーニングの効率化によって解析を行うことができた。そこでそれによって生じた残高は、これら候補化合物の誘導体化や、機能解析、論文化のために使用する。
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