Strategy for improving cancer and obesity by regulating the lipid metabolic function of PGRMC1

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K06845
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 加部 泰明 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (20397037)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 癌 / 肥満 / 脂質代謝 / ヘム / ケミカルバイオロジー

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、これまでに新規のガス応答性因子として同定した膜タンパク質PGRMC1の構造的機能制御の解明を行った。X線結晶構造解析により、PGRMC1はチロシ ン残基のヘム配位によって、突出したヘム同士が重なり合った特異な重合体構造を形成することを見出し、生体内ガスCOがこの重合が解離してPGRMC1の機能を阻害することを見出した。PGRMC1はがん細胞内のヘム濃度に応答して重合化することにより活性化し、がん増殖に関わるEGFRや薬物代謝酵素シトクロームP450 (CYP3A4)などと会合してがん増殖シグナルを増強し薬剤耐性を亢進するという、ダイナミックな構造変換によって機能することを明らかとしている（Nature Commun 2017、Pharmocol Res 2018）。これらの知見は、PGRMC1を標的とした新たな抗癌治療薬の創出に繋がる可能性が考えられ、PGRMC1を指標としたケミカルスクリーニングを進め、いくつかの天然由来の有機化合物がPGRMC1のヘムダイマー構造を特異的に認識して結合することを見出している。
今年度の成果としては、これまで得られたPGRMC1を標的とした候補化合物の機能評価が進み、より強力な抗腫瘍活性を示す化合物を見出すことに成功し(Cancers, 2021)、これらの化合物がPGRMC1を介した脂肪細胞の脂肪蓄積亢進作用を抑制して抗肥満増進効果を示すこと明らかとするとともに、PGRMC1による脂質代謝の亢進ががん細胞の増殖・悪性化にも寄与することを見出している。このようなPGRMC1を指標とした低分子薬剤の開発は、新たな抗がん治療薬や抗肥満薬としての開発に繋がる可能性が考えられ、現在このような薬剤による改善効果の検証を進めている。

Research Products

• [Journal Article] PRMT1 Sustains <i>De Novo</i> Fatty Acid Synthesis by Methylating PHGDH to Drive Chemoresistance in Triple-Negative Breast Cancer (2024)
  • Author(s): Yamamoto TakehiroKitagawa Yuko、Kabe Yasuaki、Horisawa Kenichi、Suzuki Atsushi、Matsumoto Masaki、Suematsu Makoto
  • Journal Title: Cancer Research Volume: 84 Pages: 1065～1083
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-23-2266
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Annexin A1 is a cell-intrinsic metalloregulator of zinc in human ILC2s (2023)
  • Author(s): Irie Misato、Kabata Hiroki、Sasahara Kotaro、Kurihara Momoko、Shirasaki Yoshitaka、Kamatani Takashi、Baba Rie、Matsusaka Masako、Koga Satoshi、Masaki Katsunori、Miyata Jun、Araki Yasutomo、Kikawada Toru、Kabe Yasuaki、Suematsu Makoto、Yamagishi Mai、Uemura Sotaro、Moro Kazuyo、Fukunaga Koichi
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 42 Pages: 112610～112610
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112610
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Phase 1/2a clinical trial in ALS with ropinirole, a drug candidate identified by iPSC drug discovery (2023)
  • Author(s): Morimoto Satoru、Takahashi Shinichi、Ito Daisuke、Chyi Chai Muh、Nishiyama Ayumi、Suzuki Naoki、Fujimori Koki、Kondo Tosho、Takao Masaki、Hirai Miwa、Kabe Yasuaki、Suematsu Makoto、Jinzaki Masahiro、Aoki Masashi、Fujiki Yuto、Sato Yasunori、Suzuki Norihiro、Nakahara Jin、Okano Hideyuki
  • Journal Title: Cell Stem Cell Volume: 30 Pages: 766～780.e9
  • DOI: 10.1016/j.stem.2023.04.017
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Generation of bicistronic Dmp1-Cre knock-in mice using a self-cleaving 2A peptide (2023)
  • Author(s): Nakamura Takashi、Honda Sayako、Ito Shinichirou、Mizoguchi Toshihide、Yamamoto Takehiro、Kasahara Masataka、Kabe Yasuaki、Matsuo Koichi、Suematsu Makoto
  • Journal Title: Journal of Bone and Mineral Metabolism Volume: 41 Pages: 470～480
  • DOI: 10.1007/s00774-023-01425-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The crucial role of muscle glucocorticoid signaling in accelerating obesity and glucose intolerance via hyperinsulinemia (2023)
  • Author(s): Yamazaki Hiroki、Uehara Masaaki、Yoshikawa Noritada、Kuribara-Souta Akiko、Yamamoto Motohisa、Hirakawa Yasuko、Kabe Yasuaki、Suematsu Makoto、Tanaka Hirotoshi
  • Journal Title: JCI Insight Volume: 8 Pages: e162382
  • DOI: 10.1172/jci.insight.162382
  • Peer Reviewed / Open Access