ペプチドC末端アミド化酵素がIDH変異を伴う悪性腫瘍に及ぼす影響

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K06849
• Research Institution: Kurume University
• Principal Investigator: 下川 千寿 久留米大学, 医学部, 助教 (20529284)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 杉島 正一 久留米大学, 医学部, 准教授 (30379292) ; 田中 剛 地方独立行政法人大阪産業技術研究所, 和泉センター, 主任研究員 (90616575)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: イソクエン酸デヒドロゲナーゼ(IDH)変異 / 2-ヒドロキシグルタル酸(D2HG) / ペプチドC末端アミド化酵素(PAM) / ペプチドC末端水酸化酵素(PHM) / 水酸化ペプチド分解酵素(PAL)

Outline of Annual Research Achievements

イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（IDH）変異は、様々な悪性腫瘍において高頻度にみられる変異である。この変異は機能獲得型であり、変異型IDHは新たに2-ヒドロキシグルタル酸(D2HG）を産生する。一方、ペプチドC末端アミド化酵素（PAM）は、2つのドメイン（ペプチドC末端水酸化酵素(PHM)および水酸化ペプチド分解酵素(PAL))からなる２機能酵素であり、2段階の反応を経て、ペプチドC末端アミド化反応を行う。本研究課題の「問い」は、IDH変異より生成したD2HGがPAMの酵素活性を阻害し、PAMの標的ペプチドのアミド化反応が抑制されることにより、悪性腫瘍の発生とその進行が促進されるという仮説を立証することである。
現在までに本研究の目的①「D2HG存在下におけるPAM活性の速度論的解析」に用いるのに必要な酵素PAMの発現および精製が行われた。さらに解析に必要な阻害剤の合成が行われた。現在はそれらを用いて解析が進行中である。目的③「D2HG結合型PAMの結晶構造解析」についても様々な条件下において結晶の生成が確認されている。今後についても、当初の予定通りに研究を進める予定である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当初の計画からやや遅れはあるものの、現在のところ問題なく計画は進行している。PAM活性がD2HGに阻害されることが明らかとなり、さらに詳しく検討を行う予定である。

Strategy for Future Research Activity

PAM活性がD2HGに阻害されることが明らかになったため、詳細な速度論的な解析を行う。さらに、他の生体内代謝物質においてもPAMの酵素活性に与える影響を検討を行う予定である。

Causes of Carryover

コロナ禍の現状を踏まえ、学会への現地参加および共同研究者との研究打ち合わせを差し控えたため。