2023 Fiscal Year Annual Research Report
ALSの分子病態解明と治療法開発を目指した直鎖ユビキチンの新規特性解析
Project/Area Number |
21K06857
|
Research Institution | Kawasaki Medical School |
Principal Investigator |
寺脇 正剛 川崎医科大学, 医学部, 講師 (60437217)
|
Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
Keywords | 神経変性疾患 / 神経炎症 / ユビキチン / プロテイノパチー |
Outline of Annual Research Achievements |
筋萎縮性側索硬化症(ALS)は運動ニューロンの細胞死により筋萎縮と運動麻痺が惹き起こされる進行性の神経変性疾患である。SOD1、FUS、TBK1、OPTN、C9orf72、TARDBPなどの遺伝子変異が原因であることが知られている。患者の神経細胞内ではタンパク質凝集体が高頻度に認められ、これが神経細胞死の原因の一つであると考えられている。孤発性ALSの多くの患者ではTARDBPの遺伝子産物であるTDP-43が細胞内凝集体の主要なタンパクであることが報告されており、TDP-43の凝集自体がALSの病態形成において重要な意義を持つと考えられている。前年度までに我々は、切断型あるいはALS型変異をもつTDP-43が細胞質で顕著な凝集体を形成し、それらが直鎖ユビキチン化していることを明らかにしてきた。また直鎖ユビキチン生成を担うE3酵素LUBACの特異的阻害剤HOIPIN-8がTDP-43の凝集形成および、NF-kBを介した細胞の炎症応答を抑制することを示した。これらの結果はHOIPIN-8が細胞レベルのALS表現型に対し、治療的効果示すことを意味している。そこで本年度はALSモデル動物であるTDP-43(A315T)トランスジェニックマウスにHOIPIN-8を投与し、その治療効果について検討を行った。10週齢の雄マウスに対しHOIPIN-8を充填した浸透圧ポンプを皮下に埋め込み、約4週間の徐放投与を行なった。その結果HOIPIN-8投与群においてわずかではあったが延命効果が認められた。また同様の実験系において、Inverted Grid TestおよびWire Hang Testを行い、筋力低下に対する効果を評価した。その結果、いずれにおいてもHOIPIN-8投与群で落下までの時間の延長が認められた。これらの結果はHOPIN-8がALS治療薬として作用しうる可能性を示唆している。
|