Characterization of linear ubiquitin chain for the elucidation of the molecular pathogenesis of ALS and the development of therapeutic strategies.

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K06857
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
• Research Institution: Kawasaki Medical School
• Principal Investigator: Terawaki Seigo 川崎医科大学, 医学部, 講師 (60437217)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 神経変性疾患 / 神経炎症 / ユビキチン / プロテイノパチー

Outline of Final Research Achievements

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is an intractable disease that causes muscle atrophy and motor paralysis due to motor neuron cell death, leading to death within a few years of onset by respiratory failure. Mutant TDP-43, one of the causative genes of ALS, is thought to induce neuronal cell death by forming aggregates in cytosol. The mutant TDP-43 is thought to induce neuronal cell death by forming intracellular ggregates. In this study, we have shown that fragmented TDP-43 is highly modified with linear ubiquitin chain in the cytoplasm, aggregation of mutant TDP-43 is dramatically suppressed in cells lacking the E3 enzyme responsible for linear ubiquitination, LUBAC, and the LUBAC-specific inhibitor we developed, HOIPIN-8 can suppress the TDP-43 aggregation.

Free Research Field

分子細胞生物学, 免疫学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ALSではこれまでに複数の原因遺伝子が同定され、発症メカニズムも明らかにされつつあるが、根本的な治療法は未だ開発されていない。ALS患者の神経細胞内に形成され神経細胞死の原因とされているタンパク質凝集体成分のひとつとしてTDP-43が知られている。今回の研究により凝集体形成にはTDP-43の直鎖ユビキチン化が重要であることが明らかとなった。細胞内で直鎖状のユビキチンを付加する酵素はLUBACのみである。すなわち我々が開発したLUBAC阻害剤であるHOIPIN-8はTDP-43の凝集形成を阻害し、ALSの発症や進行を抑える薬剤となりうることが示された。