2023 Fiscal Year Annual Research Report
動脈硬化病変におけるカスパーゼ11依存的パイロトーシスの役割の解明
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21K06875
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
唐澤 直義 自治医科大学, 医学部, 講師 (60631893)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高橋 将文 自治医科大学, 医学部, 教授 (40296108)
相澤 恵美 自治医科大学, 医学部, 助教 (80877621)
駒田 敬則 自治医科大学, 医学部, 講師 (90824730)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 動脈硬化 / 好中球 / パイロトーシス / カスパーゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
動脈硬化病変における炎症の惹起機構として、コレステロール結晶やリン酸カルシウム結晶を危険シグナルとして認識するNLRP3インフラマソームの重要性が明らかになっている。NLRP3インフラマソームはカスパーゼ1の活性化を介して、炎症性サイトカインIL-1βの産生や制御された細胞死であるパイロトーシスを誘導することで炎症を惹起する。一方、カスパーゼ11はカスパーゼ1と類似した炎症性カスパーゼであり、同様にパイロトーシスへの関与が明らかになっているが、動脈硬化形成における役割は明らかではない。そこで、本研究ではカスパーゼ11が動脈硬化の進展に及ぼす影響について明らかにすることを目的として研究を行なった。Apoe欠損下にてカスパーゼ11変異を保有するマウスを作成し、ウエスタンダイエットを負荷時の動脈硬化形成について評価を行った。大動脈起始部の動脈硬化病変面積について、Oil-RedO染色により評価したところ、カスパーゼ11の変異下では病変面積に差を認めなかった。しかし、カスパーゼ11の変異は壊死性病変の面積を減少させるとともに、病変におけるコレステロール結晶の蓄積を抑制した。さらに、カスパーゼ11の変異は動脈硬化病変への好中球の浸潤を抑制した。一方で、好中球の制御に関わるTh17細胞や産生されるサイトカインであるIL-17の変動は認めなかった。さらに、RNA-seqデータの解析から、好中球の浸潤とカスパーゼ11の増加は進展した動脈硬化病変における特徴であることが明らかになった。また、進展した動脈硬化病変においては好中球由来のプロテアーゼであるMMP8，ADAM8等の増加を認めた。これらの発現プロファイルはヒト動脈硬化の不安定プラークにおいても認められた。カスパーゼ１１は進展した動脈硬化病変において誘導され、好中球の浸潤と壊死性病変の形成に関与することが示唆された。
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