2023 Fiscal Year Annual Research Report

高血糖時の分枝鎖アミノ酸代謝に着目した糖尿病性腎症発症機構の解明と予防法の開発

Research Project

Project/Area Number	21K06876
Research Institution	Kobe University
Principal Investigator	久保亜紀子神戸大学, 医学研究科, 特命講師 (50455573)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	宮下和季慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師(非常勤) (50378759)
Project Period (FY)	2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords	I型糖尿病性腎症発症モデル / 質量分析イメージング / アミノ酸代謝
Outline of Annual Research Achievements	この研究では、糖尿病の合併症のうち腎症の発症過程に注目し、高血糖下での代謝変容を解析することで病態解明を目指している。ストレプトゾトシン(STZ)誘導I型糖尿病性腎症発症モデル動物及び、2型糖尿病の病態モデルであるDB/DBマウスを用い、糖尿病性腎症の進展に伴う局所のエネルギー代謝の変化と、その結果として生じる小分子の局所分布に注目してイメージングメタボロミクス手法で定量及び可視化解析した。高タンパク餌で飼育したストレプトゾトシン(STZ)誘導I型糖尿病性腎症発症モデル動物及び、比較用正常動物に15Nで標識したBCAAを投与し、一定時間後に回収した臓器の15N標識の代謝物を定量することで、組織中の細胞へのBCAAの取り込み量、及び代謝物への変化量を計測した。これらの結果、高タンパク給餌ストレプトゾトシン(STZ)誘導I型糖尿病性腎症発症モデル動物では、正常動物と比較して筋肉におけるアミノ酸輸送体の遺伝子発現が減少しているおり、細胞内に取り込んだBCAAの代謝酵素の遺伝子発現はBCAA代謝を抑制する方向に変化していることがわかった。遺伝子発現の変化は、15N標識体の代謝変化量の解析結果と矛盾はなく、ストレプトゾトシン(STZ)誘導I型糖尿病性腎症発症モデル動物では、筋肉におけるBCAAの取り込みと代謝の両方が正常動物と比較して減少していることが明らかとなった。最終年度は、高タンパク餌で飼育したストレプトゾトシン(STZ)誘導I型糖尿病性腎症発症モデル動物及び、比較用正常動物の筋肉と腎臓からRNAを抽出し、マイクロアレイ解析を行なった。糖尿病動物の腎臓ではIL-6の遺伝子発現は認められなかったが、IL-6シグナルの下流に位置する遺伝子群の発現が上昇しており、腎臓以外の組織で生じたIL-6が血流によって腎臓に到達し、腎臓に影響を及ぼしていることが予想される結果を得た。