Development of liver fibrosis by monocyte-derived macrophages

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K06877
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
• Research Institution: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• Principal Investigator: ASANO Kenichi 東京薬科大学, 生命科学部, 准教授 (10513400)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 濱田 理人 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (20567630)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: MASH / 代謝障害関連脂肪肝炎 / EGR2 / マクロファージ / 単球 / 肝線維症 / 長鎖脂肪酸 / 分化

Outline of Final Research Achievements

In this study, we found a long chain saturated fatty acid-Egr2 pathway controls the progression of MASH in mice. The transcription factor Egr2 drives the differentiation of monocytes into hepatic lipid-associated macrophages (hLAMs) within MASH liver. Egr2-deficiency biases monocyte differentiation towards a macrophage subset resembling resident Kupffer cells, hampering hLAM formation. This shift suppressed the transition from benign steatosis to liver fibrosis, demonstrating the critical pro-fibrotic role played by hLAMs in MASH pathogenesis. Long chain saturated fatty acids that accumulate in MASH liver enhanced Egr2 expression in macrophages, a process counteracted by unsaturated fatty acids. Oral oleic acid administration promptly and effectively reduced hLAMs in MASH mice. In summary, our work highlights the therapeutic promise of targeting the saturated fatty acid-Egr2 axis in monocytes for MASH management.

Free Research Field

免疫学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究により、単球からマクロファージへの分化をコントロールする転写因子と環境因子が同定できた。Egr2によって誘導される単球由来マクロファージのサブセットが肝線維症の増悪に関与することを生体レベルで証明し、MASH進展における単球由来マクロファージの役割は何かという肝臓病学の課題に解答することができた。
オレイン酸を2週間経口投与することで、線維化マクロファージの割合を減少できることを示した。この研究成果は、単球―長鎖飽和脂肪酸―Egr2経路を標的とした肝線維症への介入療法開発に貢献できる。