Molecular basis of tumorigenesis of pulmonary neuroendocrine cancer via REST and MYT1L

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K06893
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49020:Human pathology-related
• Research Institution: Dokkyo Medical University
• Principal Investigator: Yazawa Takuya 獨協医科大学, 医学部, 教授 (50251054)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 矢澤 華子 (佐藤華子) 獨協医科大学, 医学部, 講師 (60438132) ; 柏木 維人 獨協医科大学, 医学部, 助教 (50722451)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 肺癌 / 腺癌 / 神経内分泌癌 / 形質転換現象

Outline of Final Research Achievements

We succeeded transformation from lung adenocarcinoma (AC) cell to neuroendocrine carcinoma (NEC) cell by artificial inactivation of RB1, TP53, and REST genes followed by transgene of ASCL1 and POU3F4. Since it had been reported that not only REST but also MYT1L are associated with neuroendocrine differentiation, we further investigated how these two transrepressors cause transformation from AC to NEC. Consequently, it was clarified that MYT1L does not affect the transformation and that REST inactivation is caused by epigenetic alteration (hypermethylation and histone deacetylation) of the promoter and binding of neuroendocrine cell-specific micro RNA to the 3'-untranslated region.

Free Research Field

病理学、分子病理学、腫瘍病理学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本邦の肺腺癌にはEGFR遺伝子変異症例が多いことから、チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)を用いた分子標的治療が、効果的かつ副作用の少ない治療法として臨床の現場に浸透した。しかし現在では治療後に生じる薬剤耐性株の出現や腺癌から神経内分泌癌への形質転換現象が惹起されることが、肺癌治療領域において大きな問題となっている。本研究成果は、予め治療前に腺癌細胞の遺伝子変異状態を検索しておくことにより、神経内分泌癌への形質転換が起こりやすい症例を同定することができる点、また神経内分泌癌の発生機序を分子病理学的に明らかにした点で、社会的にも学術的にも大きな意義を持つものとなっている。