ヘムオキシゲナーゼを分子標的とした悪性黒色腫の浸潤転移抑制方法の確立

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K06907
• Research Institution: Iwate Medical University
• Principal Investigator: 柴崎 晶彦 岩手医科大学, 医歯薬総合研究所, 助教 (20445109)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 前沢 千早 岩手医科大学, 医歯薬総合研究所, 教授 (10326647) ; 天野 博雄 岩手医科大学, 医学部, 教授 (70302487)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: NFE2L2 / GPX4 / ヘミン / ヘムオキシゲナーゼ

Outline of Annual Research Achievements

悪性黒色腫（メラノーマ）の転移および増殖抑制は、治療上の大きな課題である。我々はこの課題解決のため抗酸化機構に注目しており、これまでに、一部のメラノーマは抗酸化機構の制御因子NFE2L2を高発現し、高転移性であることを見出している。近年他の研究から、NFE2L2は多くの腫瘍生物学的特性へ関与することが示されている。
一部のがんにおいてNEF2L2が誘導するヘムオキシゲナーゼが、活性酸素種の代謝経路を介して転写因子BACH1を安定化し、転移を促進することが示されている。一方、NEF2L2の制御下にある他の抗酸化因子GPX4は、鉄依存的な細胞膜の酸化を抑制することで腫瘍細胞の生存に寄与することが知られている。このように、NFE2L2下流因子のシステマティックな活性化により、効率的なレドックス制御が行われている。
本研究では数多くのNFE2L2経路のうち、前述のヘムオキシゲナーゼが関与する経路（経路①）とGPX4が関与する経路（経路②）に注目し、細胞内のヘム量の変化がメラノーマの浸潤能と生存能に及ぼす効果を検討した。
まず、経路①について、ヘミンを投与することで細胞内のヘム量を増加させ、メラノーマの浸潤能を検討した。その結果、対照区分に比べ、ヘミンの投与区分では有意にメラノーマの浸潤が低下した。さらに、ヘムオキシゲナーゼの阻害剤によっても同様の結果が得たれた。一方、ヘミンの経路①による代謝過程で、細胞内の活性酸素種が増加することが知られている。そこで、ヘミンによる細胞内の活性酸素種の上昇が、GPX4阻害による細胞膜の酸化を亢進しメラノーマの生存能が低下することを予想し、経路②について、GPX4阻害剤とヘミンの併用効果について検討した。その結果、対照区分に比べ、ヘミンの投与区分では有意にメラノーマの生存が低下した。
以上から、メラノーマ治療戦略としての、ヘミンの有効性が示唆された。