2021 Fiscal Year Research-status Report
Molecular and pathological heterogeneity in gastric cancer
| Project/Area Number |
21K06939
|
|---|
| Research Institution | National Cancer Center Japan |
|---|
Principal Investigator |
桑田 健 国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, 部門長 (00327321)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
|
| Keywords | 胃癌 / 遺伝子変異 / ヒト患者由来ゼノグラフト / 細胞株 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト胃癌より樹立されたゼノグラフトモデル（PDX）および細胞株（CL）を用いて、MSIとMSSサブタイプにおける分子生物学的腫瘍内不均一性の変化を比較検討した。遺伝子変異数はMSIサブタイプがMSSサブタイプに比して有意に高い値を示した。またMSIサブタイプでは塩基置換（SNV）および挿入欠失（Indel）変異が主体であり、コピー数変化の頻度は低かった。またPTに対しPDX/CLでの遺伝子変異数の変化が認められた。このことより、MSIサブタイプがMSSサブタイプに比べ高い腫瘍内不均一性を有する可能性を示していると考えられた。
胃癌PT/PDX/CLでの遺伝子変異プロファイリング比較では、PTで同定されずPDX/CLで新規に生じた（もしくはPTでは検出感度以下のマイナークローンとして存在した）遺伝子変異の頻度はMSIサブタイプがMSSサブタイプに比較して多かった。これらの遺伝子が胃癌の進展・転移に関与する可能性があると考えられた。
薬剤感受性に関して、原発胃癌に対する外科的手術が実施された症例ではMSIサブタイプはMSSサブタイプに比して予後良好であったが、Stageにより応答が異なる可能性も示された。進行癌では腫瘍内不均一性を背景に薬剤感受性が変化している可能性があり、2年度以降でも引き続き検討する。細胞株を用いた殺細胞性薬剤に対する検討では、プラチナ系および5FU系製剤に対する細胞株の反応はMSI/MSSサブタイプ内でも一定した結果が得られておらず、MSI以外の分子生物学的特徴も関与している可能性が示された。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
胃癌における腫瘍内不均一性について、PDX/細胞株を用いたMSIとMSSサブタイプの比較検討からMSSに比してMSIサブタイプが高いことを示せた。病理組織標本を用いた項目の検討についても今後の研究期間内で実施可能と判断する。
分子標的治療群については、殺細胞性抗悪性腫瘍薬に対する治療感受性・抵抗性においてMSIおよびMSSサブタイプで明確に異なる傾向は確認できなかった。 MSIに加え、R3年度にはPD1-L1陽性胃癌に対し免疫チェックポイント阻害薬（ICI）が1stラインでの適用となり、ICI以外の分子標的治療薬に対する予後解析が困難となっている。後ろ向き解析も含めた検討も含め、今後比較検討対象について考慮する。
MSI胃癌を用いた分子標的治療薬前後での遺伝子変異プロファイリング比較については次年度以降での研究として実施してゆく。
|
| Strategy for Future Research Activity |
胃癌における腫瘍内不均一性について、PDX/細胞株を用いたMSIとMSSサブタイプの比較検討を継続し、バリアント頻度の低いマイナークローンや組織内での不均一性についてより詳細なデータを集積する。病理組織標本を用いた検討についても本研究2年度より開始予定である。
分子標的治療薬に対する予後判定については、既存症例を用いた後ろ向き解析とICI投与例における予後送別化因子検索の両面での解析を検討してゆく。
MSI胃癌細胞株を用いた分子標的治療薬前後での遺伝子変異プロファイリング比較による薬剤耐性分子機構の解明については次年度以降での研究として実施してゆく。
|
| Causes of Carryover |
本研究実施に必要な物品の購入をおこなった。発生した次年度使用額（1,994円）については次年度請求額（900,000円）とあわせ物品購入費として使用予定である。
|
