Establishment of an autoimmune hepatitis model mouse using Lnk/sh2b3 and elucidation of novel regulatory mechanisms

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K06960
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49030:Experimental pathology-related
• Research Institution: National Center for Global Health and Medicine
• Principal Investigator: Mori Taizo 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 上級研究員 (40625307)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: NAFLD / NASH / 肝臓免疫 / サイトカインシグナル / CD8T細胞

Outline of Final Research Achievements

Lnk expression was downregulated in human NASH patients and mouse models. Lnk-deficient mice showed increased liver weight and elevated markers of liver injury after high-fat diet feedings. Lnk-deficient mice showed hepatic steatosis and increased fibrosis, exacerbating NAFLD pathology. NAFLD exacerbation was also recapitulated in immune cell-specific Lnk-deficient mice. Analysis of hepatic immune cells revealed that Lnk deficiency enhanced differentiation of effector memory CD8-positive T cells and activation of cytotoxic pathways. Depletion of CD8 and IL-15 signaling in Lnk-deficient mice suppressed exacerbation of NAFLD disease, indicating that Lnk is a factor that suppresses the lipogenesis-inflammation-fibrosis pathway in NASH.

Free Research Field

実験病理学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）における本邦の有病率は近年30%にまで増加してきており、終末病態である肝硬変は寛解させる薬剤が存在しないことから、代謝性肝疾患の発症および進行を抑制することは生命予後の改善に重要な課題といえる。本研究の推進により、Lnkを介した新たな病態制御機構の理解と、その制御の破綻が病態に与える重要性が明らかとなった。NASH病態増悪におけるLnkの作用点として同定されたIL-15シグナルの制御がNAFLDの治療ターゲットとして有用である可能性が示された。