2022 Fiscal Year Research-status Report
Analysis of the effect of Nrf2-Prdx1 pathway on the degradation of hepatitis B virus RNA
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21K07040
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
デン リン 神戸大学, 医学研究科, 助教 (40437497)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | HBV / HBV RNA 分解 / Nrf2 / Prdx1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
B型肝炎ウイルス(HBV)は、ヒト肝細胞に感染し、慢性肝炎、肝硬変、肝細胞癌などを含む肝疾患を引き起こすが、現時点において、HBVを体内から完全に排除することは不可能とされている。本研究では、HBV RNAの新規分解機構の詳細なメカニズムを明らかにすることにより、HBV関連疾患に対する新たな治療戦略の可能性を提示することを目的としている。
申請者は以前、Prdx1の発現を誘導する転写因子Nrf2の過剰発現がHBV増殖を有意に抑制することを見出した（論文未発表）。そこで、令和4年度は、HBV感染によるNrf2経路の活性化、また、Nrf2によるHBVの増殖抑制機構について詳細に検討し、以下の成果を得た。(1) HBV感染およびHBxタンパク質の発現はNrf2タンパク質の安定化と活性化を亢進させることを明らかにした。(2) HBxが酸化ストレスセンサーであるKeap1のdouble-glycine repeat (DGR)ドメインを介してKeap1と相互作用することにより、Keap1-Nrf2相互作用を阻害することを明らかにした。(3) Nrf2はHBV core promoterに結合し、core promoter活性を阻害することにより、HBV複製を抑制することを明らかにした。(4) HBxがNrf2のK6型ポリユビキチン化を誘導することを見出し、さらに、HECT型E3ユビキチンリガーゼHUWE1がNrf2のK6型ポリユビキチン化に関与していることを明らかにした。以上のことから、HBV感染細胞において、Keap1はHBxと相互作用することにより、Nrf2の活性化を誘導し、活性化したNrf2がHBV core promoter活性を阻害することがNrf2によるHBVの増殖抑制メカニズムの一つであると考えられた。
これらの成果は、本研究の目的達成に向けた重要な知見であると考える。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
令和4年度の研究により、HBV感染によるNrf2の活性化およびNrf2によるHBVの増殖抑制の分子機構が明らかになった。この成果は、HBV感染に対する宿主の防御機構の全容解明に向け、大きく貢献できるものと考える。現在、得られた研究成果をJournal of Virologyに投稿し、各査読者のコメントに対応するための追加実験を行っているところである。
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| Strategy for Future Research Activity |
HBV感染によるNrf2の活性化またNrf2によるHBVの増殖抑制について、今後以下の点について研究を進める。
(1) HBV感染細胞あるいはHBx発現細胞において、Nrf2のK6型ポリユビキチン化の亢進とNrf2 の安定化および核移行との関連性について調べる。
(2) HBV感染細胞あるいはHBx発現細胞において、HUWE1がNrf2の活性化および安定化に及ぼす影響について調べる。
(3) HBV感染細胞おいて、Nrf2活性化剤がHBV 増殖に及ぼす影響について検討する。
(4) 転写因子Nrf2の標的遺伝子発現がHBV 増殖に及ぼす影響について検討する。
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[Journal Article] Complete genome analyses of G12P[8] rotavirus strains from hospitalized children in Surabaya, Indonesia, 2017-20182023
Author(s)
Laura Navika Yamani, Takako Utsumi, Yen Hai Doan, Yoshiki Fujii, Zayyin Dinana, Rury Mega Wahyuni, Emily Gunawan, Soegeng Soegijanto, Alpha Fardah Athiyyah, Subijanto Marto Sudarmo, Reza Gunadi Ranuh, Andy Darma, Soetjipto, Juniastuti, Rheza Gandi Bawono, Chieko Matsui, Lin Deng, etc.
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Journal Title
Journal of Medical Virology
Volume: 95
Pages: e28485
DOI
Peer Reviewed
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