2022 Fiscal Year Research-status Report
Symmetrical Gateway Reflex: Mechanism of Symmetrical Gateway Reflex
| Project/Area Number |
21K07062
|
|---|
| Research Institution | National Institute for Physiological Sciences |
|---|
Principal Investigator |
山崎 理絵 (長谷部理絵) 生理学研究所, 生体機能調節研究領域, 特任准教授 (70431335)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Keywords | 左右対称性（遠隔）炎症 / ゲートウェイ反射 / IL-6アンプ / 神経回路 / 関節リウマチ |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
関節リウマチなどの炎症性疾患では、遠隔部位に左右対称性、多発性に炎症病変が形成される。私たちは、神経回路の活性化により遠隔部位に左右対称性、多発性に炎症を誘導する分子機構を発見し、「遠隔炎症ゲートウェイ (G) 反射」として報告した (Hasebe et al., J Exp Med 2022)。本G反射では、関節局所での炎症により生じたATPが感覚神経を活性化し、第5腰髄 (L5) 後根神経節 (DRG) を介してL5神経細胞を活性化、L5から下部胸髄のプロエンケファリン陽性介在神経ネットワーク活性化を介し、逆行性に反対側のL4-L6 DRGに伝達し、足関節にて逆行性感覚神経活性化からATPが放出され、滑膜線維芽細胞や血管内皮細胞で、非免疫細胞における炎症誘導機構であるIL-6アンプが活性化し、反対側足関節で関節炎を誘導した。R4年度は、遠隔炎症G反射を誘導する介在神経機能マーカー候補分子 (R3年度の成果）の機能解析を行うために、オプトジェネティクス・ケモジェネティクスの実験系を立ち上げた。Cre依存的にtdTomatoを発現するAi14マウスのL5脊髄に機能マーカー候補遺伝子プロモーター下にCreリコンビナーゼを発現するカセットをAAVにより導入し、tdTomatoが発現することを確認した。また、機能マーカー候補遺伝子プロモーター下にCreリコンビナーゼを発現するカセットとCre依存的に興奮性DREADDを発現するカセットを標的部位に導入し、標的神経細胞の活性化と病態の一部が再現されることを確認した。今後は、AAVと遺伝子改変マウスを組み合わせて、オプトジェネティクス・ケモジェネティクスを行い、遠隔炎症G反射モデルの神経回路の詳細を解明する。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では、左右対称性（遠隔）炎症ゲートウェイ反射の神経回路の機能マーカーを同定し、その機能を明らかにすることで、左右対称性（遠隔）炎症の病態発症機構を解明することを目的としている。R3年度にL5脊髄のシングルセルRNAseq解析を行い、介在神経の機能マーカー候補遺伝子を抽出した。R4年度はケモジェネティクスの実験系を立ち上げ、機能解析に着手することができた。オプトジェネティクスに必要な機器の購入やCre依存的に変異型チャネルロドプシンを発現するAi32マウスの分与を受け、オプトジェネティクスを行うための環境を整えた。マーカー遺伝子プロモーター下にCreリコンビナーゼを発現する遺伝子改変マウスも分与、または購入準備中である。左右対称性（遠隔）炎症ゲートウェイ反射により活性化する神経回路を組織透明化法により可視化するためのF759-TRAP2-Ai14マウスも、TRAP2マウスとAi14マウスを掛け合わせて作製し、現在はF759マウスと交配させている段階である。
|
| Strategy for Future Research Activity |
R3,R4年度で、本研究課題の遂行に必要な実験系を立ち上げることができた。今後は、特に左右対称性（遠隔）炎症ゲートウェイ反射の神経回路の機能マーカー分子が病態に与える影響を解析し、左右対称性（遠隔）炎症ゲートウェイ反射の分子機構を解明する。その結果を受けて、左右対称性（遠隔）炎症性疾患の治療法開発にむけて、関節局所における感覚神経回路の活性化制御法を検討する。
|
-
[Journal Article] A point mutation in GPI-attachment signal peptide accelerates the development of prion disease.2023
Author(s)
Atsushi Kobayashi, Tetsuya Hirata, Taishi Shimazaki, Yoshiko Munesue, Keisuke Aoshima, Takashi Kimura, Junko Nio-Kobayashi, Rie Hasebe, Atsuko Takeuchi, Yuichi Matsuura, Satoshi Kusumi, Daisuke Koga, Yasushi Iwasaki, Taroh Kinoshita, Shirou Mohri, Tetsuyuki Kitamoto.
-
Journal Title
Acta neuropathologica
Volume: 145(5)
Pages: 637～650
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Zoobiquity experiments show the importance of the local MMP9-plasminogen axis in inflammatory bowel diseases in both dogs and patients.2023
Author(s)
Takeshi Yamasaki, Noriyuki Nagata, Toru Atsumi, Rie Hasebe, Yuki Tanaka, Izuru Ohki, Shimpei Kubota, Yuta Shinohara, Yong Bin Teoh, Nozomu Yokoyama, Noboru Sasaki, Kensuke Nakamura, Hiroshi Ohta, Takehiko Katsurada, Yoshihiro Matsuno, Shintaro Hojyo, Shigeru Hashimoto, Mitsuyoshi Takiguchi, Masaaki Murakami.
-
Journal Title
International immunology
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Dupuytren's contracture-associated SNPs increase SFRP4 expression in nonimmune cells including fibroblasts to enhance inflammation development.2023
Author(s)
Hiroaki Kida, Jing-Jing Jiang, Yuichiro Matsui, Ikuko Takahashi, Rie Hasebe, Daisuke Kawamura, Takeshi Endo, Hiroki Shibayama, Makoto Kondoh, Yasuhiko Nishio, Kinya Nishida, Yoshihiro Matsuno, Tsukasa Oikawa, Shimpei Kubota, Shintaro Hojyo, Norimasa Iwasaki, Shigeru Hashimoto, Yuki Tanaka, Masaaki Murakami.
-
Journal Title
International immunology
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
