2022 Fiscal Year Research-status Report
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21K07076
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
丸橋 拓海 東京大学, 定量生命科学研究所, 助教 (60743961)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | LAG-3 / 免疫チェックポイント分子 / リガンド / 自己免疫 / がん免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
抑制性免疫補助受容体LAG-3はがん免疫療法においてPD-1とCTLA-4に次ぐ有望な薬剤標的として注目されてきており、実際に最近、LAG-3とPD-1に対する阻害抗体の併用療法により悪性黒色腫の無増悪生存期間が延長されることが臨床試験で確認され、その使用がFDAによって承認された。しかし、真に機能的なリガンドの同定、それらリガンドによるLAG-3の抑制機能制御機構についての理解が遅れており、非常に大きな問題を抱えている状況にあることから、本研究ではその解明を目指す。
昨年度は、LAG-3のリガンド候補分子である安定な構造を持つペプチド-MHC class II複合体（pMHCII）およびFGL1に着目し、LAG-3との相互作用およびLAG-3による抑制機能への関与を詳細に解析した。そして、LAG-3が免疫抑制機能を発揮する際に必須の機能的リガンドはpMHCIIであり、一方FGL1は確かにLAG-3に結合するもののその結合は不要であること、を明確に示すことに成功した。これらの研究はマウス由来の遺伝子、タンパク質、細胞、および遺伝子改変マウスを用いたものであることから、当該年度はヒト由来LAG-3と、ヒト由来pMHCIIおよびFGL1との相互作用について検証を行った。その結果、マウス同様、ヒト由来のFGL1もLAG-3と結合することが確認できたものの、その結合はマウスに比べ弱かった。また、ヒトFGL1は、マウスにおいてFGL1との結合を完全に消失させるアミノ酸変異を導入したLAG-3にも結合したことから、ヒトとマウスでは結合様式が異なることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題では、LAG-3の真に機能的なリガンドを決定することにより、LAG-3の抑制機能作動原理およびその制御機構を解明することを目的とする。昨年度までに、LAG-3とリガンド候補分子である安定な構造を持つpMHCIIおよびFGL1との結合について詳細に検証するとともに、各リガンド候補分子それぞれとの結合を特異的に欠くLAG-3変異体が複数得られている。また、それらLAG-3変異体を用いたin vitroおよびin vivo解析によって、LAG-3が免疫抑制機能を発揮する際に必須の機能的リガンドはpMHCIIであり、FGL1との結合は不要であること、を明確に示すことに成功している。当該年度はそれらマウスを用いた解析によって得られた結果を生かし、ヒトにおけるLAG-3-pMHCIIおよびLAG-3-FGL1の相互作用の生化学的な検証を進めており、すでにヒトLAG-3の抑制機能への関与が解析可能な準備が整っていることから、おおむね順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
当該年度内に、ヒト由来のpMHCIIおよびFGL1について、ヒトLAG-3との相互作用の詳細な検証を行い、昨年度得られたマウスにおける結果との比較解析を行った。今後、それら相互作用がどの程度、そしてどのようにヒトLAG-3による免疫抑制機能に寄与しているのかについて検討を進めるとともに、その他に報告されているリガンド候補分子についても同様の解析を進めていく予定である。
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