2023 Fiscal Year Annual Research Report
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21K07076
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
丸橋 拓海 東京大学, 定量生命科学研究所, 助教 (60743961)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | LAG-3 / 免疫チェックポイント分子 / リガンド / 自己免疫 / がん免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
抑制性免疫補助受容体LAG-3は、がん免疫療法においてPD-1とCTLA-4に次ぐ有望な薬剤標的として期待されてきた。最近、LAG-3とPD-1に対する阻害抗体の併用療法が悪性黒色腫の治療に有効であることが臨床試験で確認され、FDAにより承認されたことから、注目度がさらに高まっている。しかし、真に機能的なリガンドの同定、それらリガンドによるLAG-3の抑制機能制御機構についての理解が遅れており、非常に大きな問題を抱えている状況にあることから、本研究ではその解明を目的とした。
本研究では主に、LAG-3のリガンド候補分子である、安定な構造を持つペプチド-MHC class II複合体（pMHCII）およびFGL1に焦点を当て、解析を行った。LAG-3と各分子との結合について詳細な検証を行ったところ、pMHCIIおよびFGL1が共にLAG-3に強く結合すること、しかしその結合は互いに競合しないことが明らかになった。次に、各分子の機能を個別に解析するために、いずれか一方にしか結合しないLAG-3変異体のスクリーニングを行い、pMHCIIとの結合を欠く（FGL1にのみ結合する）変異体とFGL1との結合を欠く（pMHCIIにのみ結合する）変異体を得ることに成功した。これらの変異体を利用し、各リガンド分子との相互作用がLAG-3による免疫抑制機能にどのように寄与しているのか、T細胞株培養系およびアミノ酸変異ノックインマウスを用いて検討した。その結果、LAG-3がその機能を発揮し、T細胞の活性化、自己免疫応答、がん免疫応答を抑制するためにはpMHCIIとの結合が必要不可欠であること、一方で、LAG-3はFGL1との結合のみでは機能を発揮できないこと、pMHCIIとの結合によって発揮されるLAG-3の抑制機能にFGL1との結合は不要であることが明らかとなった。
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