2023 Fiscal Year Annual Research Report
RNA編集不全によって引き起こされる遺伝性脳症の病態形成機構の解明
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21K07080
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
中濱 泰祐 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (10636187)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | RNA編集 / ADAR1 / AGS / 脳症 / MDA5 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
エカルディ・グティエール症候群(AGS)はインターフェロン(IFN)の異常産生及び脳症を主症状とする遺伝性自己炎症疾患である。その原因遺伝子の一つであるADAR1は、2本鎖RNA中のアデノシンをイノシンへと置換するRNA編集酵素である。RNA編集が低下すると、内在2本鎖RNAが2本鎖RNAセンサー分子MDA5によって非自己として誤認されることがAGS病態の根底にあることがわかってきたが、AGS脳症を再現するモデルは未確立である。そこで、Adar1遺伝子にAGS型点変異(K948N)をノックイン(KI)した(AGS KI)マウスを樹立したところ、RNA編集の低下やIFN誘導遺伝子群(ISG)の発現上昇が認められた。このため、本研究では、本マウスを用いてAGS脳症の病態を明らかにすることを目的とした。1年目は、AGS KIマウスの表現型解析を実施し、白質脳症を示すこと、MDA5を欠損させるとISGレベルが正常化することを見出した。また、ADAR1には編集活性を持つ2つのisoform(p110とp150)が存在するが、このうちp150 isoformにおけるK948N変異のみがMDA5の活性化を引き起こすことを突き止めた。2年目は、p150選択的編集部位を網羅的に解析し、その中から、K948N変異によって著しく編集率が低下する部位を特定した。そこで3年目は、これらの編集部位を含む2本鎖RNA形成領域をクローニングし、ADAR1を含む全てのRNA編集酵素を欠損させた細胞株に導入し、ISGの上昇が認められるか検証した。しかし現時点では、MDA5活性化基質は特定できておらず、今後は候補基質をさらに増やして検討する予定である。
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