炎症抑制能を有する腸管上皮間リンパ球の分化誘導機構の解明

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K07084
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 大野 恵子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (50645611)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 筋野 智久 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (40464862)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 腸管上皮間リンパ球 / 転写因子 / 炎症性腸疾患

Outline of Annual Research Achievements

潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患(Inflammatory bowel disease;IBD)は、慢性消化管炎症をきたす疾患である。腸管粘膜には炎症励起に関与するヘルパーT細胞と、炎症抑制に関与する制御性T細胞が存在し、これらの免疫細胞のバランスが崩れ、腸管免疫の恒常性が破綻することがIBDの病態の一つと考えられている。近年、腸管上皮間にCD4とCD8αを共発現する細胞集団(CD4IEL)が存在し、炎症抑制能を有し、IBD患者で減少することから、CD4IELの分化誘導機構の解明がIBDの新規治療開発に重要であると考えられる。CD4IELの分化にはレチノイン酸、TGFβ、IFNγなどサイトカインや腸内細菌の存在が必須であり、それらのシグナルにより誘導されるThPOKの減弱とRunx3の上昇など転写因子の発現変化が必要である。一方で、なぜCD4IELが腸管上皮間のみでしか観察されないのかは不明である。近年、2光子顕微鏡の使用により腸管内における免疫細胞の局在、動態を解析することができ、本研究では、腸管上皮間CD4IELの動態を含め、分化に関わる詳細な制御機構を明らかにすることを目的に検討を行った。
腸管にホーミングするためにT細胞はCCR9、α4β7を発現するため、腸管内T細胞を中心にCCR9、α4β7の発現を解析した。腸管粘膜固有層内におけるCCR9、α4β7の発現は高いものの、腸管上皮内に存在するT細胞での発現は減弱していた。また、CCR9発現を欠損させたマウスにおいてCD4IELが多く誘導されることを見出しており、CCR9KOマウスを用いて腸管上皮間リンパ球のsingle cell RNA-sequence解析を行い、CD4IELの分化過程における遺伝子発現解析を行った。

Research Products

• [Journal Article] Downregulation of chemokine receptor 9 facilitates CD4+CD8aa+ intraepithelial lymphocyte development (2023)
  • Author(s): Keiko Ono, Tomohisa Sujino, Kentaro Miyamoto, Yosuke Harada, Satoshi Kojo,Yusuke Yoshimatsu,Shun Tanemoto,Yuzo Koda,Jiawen Zheng,Kazutoshi Sayama,Tsuyoshi Koide,Toshiaki Teratani,Yohei Mikami,Kaoru Takabayashi,Nobuhiro Nakamoto,Naoki Hosoe,Mariya London,Haruhiko Ogata,Daniel Mucida,Ichiro Taniuchi,Takanori Kanai
  • Journal Title: Nature communications Volume: 14 Pages: 5152
  • DOI: 10.1038/s41467-023-40950-2
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research