2023 Fiscal Year Research-status Report
T細胞の老化が生体におよぼす影響とその分子機構の解明
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21K07087
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
今西 貴之 北里大学, 医学部, 助教 (10513442)
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2021-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | T細胞 / 老化 / SASP / インフラメージング / 炎症 / 加齢関連疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
RIPK1を欠損したT細胞ではRIPK3とcaspase-8（Casp8）が恒常的に活性化する結果、mTORC1、Akt、ERKの基底活性が増強し、T細胞の老化が促進することをin vitroで明らかにした（Imanishi et al., Sci Adv, 2023）が、RIPK3とCasp8が加齢関連疾患の発症や生存率におよぼす影響は明らかでない。そこでRIPK1/RIPK3二重欠損マウスとRIPK1/Casp8二重欠損マウスを作製した。その結果、RIPK1/RIPK3二重欠損マウスでは加齢関連疾患の発症がほとんど抑制されなかったが、生存率が有意に回復することが明らかになった。一方、RIPK1/Casp8二重欠損マウスでは加齢関連疾患の発症や生存率、末梢のT細胞の表現型がほとんど正常に回復した。これらの結果からT細胞特異的なRIPK1欠損（RIPK1-tKO）マウスにおける加齢関連疾患の発症や生存率の低下には、RIPK3とCasp8が重要な役割を果たすことが明らかになった。そのため、RIPK1/RIPK3/Casp8三重欠損を作製したところ、末梢でB220陽性のT細胞が異常に増殖し、自己炎症性リンパ球増殖症(ALPS)を発症することが明らかになった。しかしながら、興味深いことにRIPK1/RIPK3/Casp8三重欠損マウスでは加齢関連疾患の発症が認められなかった。
これらの結果から、RIPK3とCasp8は加齢関連疾患の発症を促進するとともにALPSの発症を抑制する機能があることが明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の研究計画通りに加齢関連疾患の発症におけるRIPK3とCasp8の役割を明らかにすることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
RIPK1がCasp8とRIPK3によるAkt、mTOR、ERK、caspase-3/7の基底活性を抑制することを明らかにしてきたが、Casp8とRIPK3を活性化する上流の分子やCasp8とRIPK3の下流の分子は明らかになっていない。そのため、RIPK1欠損T細胞および老化T細胞においてCasp8とRIPK3を活性化する上流の分子やCasp8とRIPK3の下流の分子を明らかにする。
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| Causes of Carryover |
得られたデータから新たなマウス系統の作製が必要になり、マウスの交配・繁殖に時間がかかることが見込まれるために次年度使用額が生じた。新たなマウス系統の機能解析に必要な試薬や消耗品、マウスの飼育費に使用する予定である。
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