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2022 Fiscal Year Research-status Report

EGFRチロシンキナーゼ阻害薬による上皮間葉転換誘導の分子機序解明と抑制法開発

Research Project

Project/Area Number 21K07106
Research InstitutionTokyo Medical University

Principal Investigator

平本 正樹  東京医科大学, 医学部, 教授 (70297828)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 川原 玄理  東京医科大学, 医学部, 准教授 (40743331)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywordsがん / 上皮間葉転換 / チロシンキナーゼ阻害薬 / GAK / アクチン細胞骨格
Outline of Annual Research Achievements

がんの克服には、再発・転移の制御が重要である。転移の始まりは局所からの浸潤であり、浸潤能の獲得には上皮間葉転換(EMT)が鍵となる。さらにEMTは分子標的薬に対する薬剤耐性獲得や、肺線維症などの薬剤性肺障害にも関わると考えられている。本研究者らは、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬(EGFR-TKIs)の副次的標的分子cyclin G associated kinase (GAK)の欠損によって、アクチン細胞骨格のダイナミクスが大きく変化し、EMT様変化が誘導されることを見出した。本研究では、「EMTにおけるGAKの分子機能と生理作用の解明」と「GAKまたはその関連因子を分子標的としたEMT抑制法の開発」を目的として、解析を遂行する。
令和3年度には、1)GAK欠損による上皮系マーカー遺伝子の発現低下と、間葉系マーカー遺伝子の発現上昇を明らかにした。2)GAK欠損によって、細胞遊走能と細胞浸潤能が亢進することを明らかにした。3)GAKと相互作用するタンパク質(複合体)について解析を行った。
令和4年度には、GAK欠損によるEMT誘導の分子メカニズム解明を目的として、EMTの特徴であるストレスファイバー形成および細胞運動能亢進におけるGAKの分子機能について解析を行った。その結果、1)ミオシン脱リン酸化酵素を介したアクトミオシン制御において、Rho-ROCK経路との拮抗的作用が明らかとなりつつある。2)GAKの新規リン酸化基質が複数同定され、アクトミオシン制御との関わりを示唆する因子も得られている。また、モデル動物を用いた検証として、3)ゼブラフィッシュを用いた転移アッセイを行い、GAK欠損による移植がん細胞の転移能亢進を示唆するデータが得られており、今後さらに検証を進める予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

GAK欠損によるEMT誘導に関わる分子メカニズムの解析は順調に進められている。GAK結合タンパク質およびGAKのリン酸化基質については、EMT抑制法の開発につながる分子標的の絞り込みには至っていないが、同定・解析が進んでいる。また、モデル動物を用いた検証解析については、ゼブラフィッシュを用いた転移アッセイを開始し、マウスでの検証解析に用いる細胞の準備も整えられた。

Strategy for Future Research Activity

GAKの分子機能と生理作用については、引き続き解析を進める。GAK結合タンパク質およびGAKのリン酸化基質については、EMTに関連する既知の分子機能情報などから優先順位を決め、EMT抑制法の開発につながる分子標的を絞り込む。また、令和4年度に開始したゼブラフィッシュでの検証を推進するとともに、マウスを用いた検証解析にも着手する予定である。

Causes of Carryover

必要試薬をキャンペーン特価で購入できたため、今年度予算に少し残額が生じた。次年度に計画している解析をより詳細に行うために有効活用する。

  • Research Products

    (3 results)

All 2022 Other

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Ricolinostat enhances adavosertib-induced mitotic catastrophe in TP53-mutated head and neck squamous cell carcinoma cells2022

    • Author(s)
      Miyake Keitaro、Takano Naoharu、Kazama Hiromi、Kikuchi Hiroyuki、Hiramoto Masaki、Tsukahara Kiyoaki、Miyazawa Keisuke
    • Journal Title

      International Journal of Oncology

      Volume: 60 Pages: 54

    • DOI

      10.3892/ijo.2022.5344

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Actin cytoskeleton reorganization mediated by GAK, a cellular target of gefitinib2022

    • Author(s)
      Hiramoto M, Takano N, Kazama H, Miyazawa K.
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術集会
  • [Remarks] 東京医科大学 分子標的探索センター

    • URL

      http://www.tokyo-med.ac.jp/target/

URL: 

Published: 2023-12-25  

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