2023 Fiscal Year Annual Research Report
ショウジョウバエを用いた臓器連関を介した腫瘍悪性化の遺伝学的解析
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21K07120
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
谷口 喜一郎 京都大学, 生命科学研究科, 特定講師 (20554174)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | Ras / 化学受容器 / 臓器連関 / ショウジョウバエ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
代表者は、ショウジョウバエRas腫瘍モデルを用いて、化学受容器をコードするIr40a遺伝子のヘテロ変異がRasV12良性腫瘍の悪性化を引き起こすことを明らかにしている。令和５年度の研究計画では、Ir40a欠損がRasV12腫瘍の腫瘍関連シグナルにどのような影響を与えるかについて取り組んだ
Ir40a欠損個体においてRasV12強制発現クローンを誘導し、JNKシグナル活性、JAK-STATシグナル活性、Yki/YAP活性といった、主要なが関連シグナルの活性を調べた。その結果、JAK-STATシグナル活性およびYki活性に顕著な亢進が見られた。一方で、ショウジョウバエの多くの腫瘍で活性化が生じるJNKシグナルについては活性化は見られなかった。さらに、RasV12強制発現クローンにおいてJAK-STATシグナルまたはYki活性を抑制すると、がん悪性化が顕著に抑圧されることが分かった。JAK-STATシグナル活性およびYki活性の関与が、別の化学受容器であるGr22eにおいても観察されたことから、この現象が化学受容器欠損個体における共通の細胞変化である可能性が示された。
本研究課題全体を通じて、ニューロンにおけるIr40a欠損が臓器連関を介して上皮組織のRasV12腫瘍悪性化を引き起こしており、これが糖感受性の変化を介した解答系シグナルの亢進 (ワーブルグ効果) によることが明らかになった。この時、腫瘍内ではJAK-STATシグナルおよびYki活性の亢進ががん悪性化の直接の原因となっていることが分かった。一方で、ニューロンにおける化学受容器下流のシグナルについては明らかになっておらず、少なくとも一般的な下流標的シグナルであるcAMPシグナル経路では説明できないことが示唆された。
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