2021 Fiscal Year Research-status Report
Mechanisms analysis of lung cancer suppression and cell death by an autophagy inducible gene BHLHE41.
| Project/Area Number |
21K07129
|
|---|
| Research Institution | Kagoshima University |
|---|
Principal Investigator |
古川 龍彦 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (40219100)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
河原 康一 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (00400482)
山本 雅達 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 助教 (40404537)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Keywords | 非小細胞肺癌 / BHLHE41 / オートファジー / 細胞死 / MYC |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
分子標的治療薬や免疫チェックポイント阻害治療の登場によって肺癌の治療成績は向上したが、現在もがんの死亡原因の一位であり、肺癌発生の生物機構の解明と新たな治療法の確立が求められている。我々は手術検体177例の免疫組織染色の結果からBHLHE41タンパク質の発現が正常細胞、早期の非浸潤的肺がん細胞に限られており、BHLHE41の肺腺癌での発現はその患者の予後良好（P＝0.00992）と相関があること、肺がん細胞株にBHLHE41を薬剤誘導性に発現させたときオートファジー細胞死が起こることを見出している。
BAX遺伝子はTP53によってmRNA発現が誘導されて、BAXタンパク質がアポトーシスを誘導することが知られている。今年度、野生型TP53を持つ肺腺がん細胞においてBHLHE41の発現誘導するとTP53たんぱく質は上昇するが、BAXのmRNAとたんぱく質の発現が減少する一見矛盾する発現変化に注目し、BLHLE41に対する抗体を用いクロマチン免疫沈降を行って、BLHLE41がすでに報告されているサイクリンD1の5’UTR(非翻訳領域untranslated region)に結合することを確認するとともに、BAX遺伝子の5’UTRのがん遺伝子MYCの結合領域にBLHLE41が結合して、BAXの発現を阻害することを見出した。さらに、BHLHE41の発現はMYCの複数のターゲット分子（CCNA2, DDX18, LDHA, ODC1, PTMA, CDK4)のmRNAの発現を抑制することを確認した。これらのことからBHLHE41はBAXによるアポトーシスの誘導を阻害してオートファジーへの誘導を助けていることが予想されるとともに、BHLHE41の機能の一部はMYCの機能の阻害を介していると考えられる。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
肺癌誘導の細胞系について当該研究者からの細胞提供を受けることができず、独自に再現性を確認せざるをえなくなったため系の構築に時間を要している。
|
| Strategy for Future Research Activity |
オートファジ―誘導の機構について優先して解析を進める。また、MYCの阻害効果による腫瘍細胞での悪性度の抑制などの検討をおこなうなど機能的なターゲットを絞った解析を合わせて行う。
|
| Causes of Carryover |
主に外部委託先の選定によって解析費用が当初の予定よりも少額ですんだため。
|
-
[Journal Article] BHLHE41/DEC2 Expression Induces Autophagic Cell Death in Lung Cancer Cells and Is Associated with Favorable Prognosis for Patients with Lung Adenocarcinoma.2021
Author(s)
Nagata T, Minami K, Yamamoto M, Hiraki T, Idogawa M, Fujimoto K, Kageyama S, Tabata K, Kawahara K, Ueda K, Ikeda R, Kato Y, Komatsu M, Tanimoto A, Furukawa T, Sato M.
-
Journal Title
Int J Mol Sci.
Volume: 22
Pages: 11509
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
-
-
[Journal Article] ALKBH4 promotes tumourigenesis with a poor prognosis in non-small-cell lung cancer2021
Author(s)
Jingushi K, Aoki M, Ueda K, Kogaki T, Tanimoto M, Monoe Y, Ando M, Matsumoto T, Minami K, Ueda Y, Kitae K, Hase H, Nagata T, Harada-Takeda A, Yamamoto M, Kawahara K, Tabata K, Furukawa T, Sato M, Tsujikawa K.
-
Journal Title
Scientific Reports
Volume: 11
Pages: 8677
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
[Journal Article] Development of a highly sensitive method for the quantitative analysis of modified nucleosides using UHPLC-UniSpray-MS/MS2021
Author(s)
Kogaki T, Ohshio I, Ura H, Iyama S, Kitae K, Morie T, Fujii S, Sato S, Nagata T, Takeda AH, Aoki M, Ueda K, Minami K, Yamamoto M, Kawahara K, Furukawa T, Sato M, Ueda Y, Jingushi K, Tozuka Z, Saigusa D, Hase H, Tsujikawa K.
-
Journal Title
Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis
Volume: 197
Pages: 113943-113943
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
-
