2023 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanisms analysis of lung cancer suppression and cell death by an autophagy inducible gene BHLHE41.
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21K07129
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
古川 龍彦 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (40219100)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
河原 康一 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (00400482)
山本 雅達 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 助教 (40404537)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | BHLHE41 / オートファジー / 細胞死 / アポトーシス / 非小細胞肺癌 / MYC / BAX |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我国では肺がんは現在も増加し、がんの死亡原因の一位であり、発生機構の解明と革新的治療法の開発が求められている。
BHLHE41はサーカディアンリズムの制御や細胞の分化などで働く抑制性の転写制御因子として知られる。我々は手術検体177例の解析からBHLHE41タンパク質の発現が正常細胞、早期の非浸潤的肺がん細胞に限られており、BHLHE41の腫瘍部での発現は患者の予後良好（P＝0.00992）と相関があること、BHLHE41のが肺がん細胞株にオートファジー細胞死を誘導することを見出した。これらからBHLHE41は肺がん発生の早期に不活化されるがん抑制分子として機能している。BHLHE41によるオートファジ細胞死誘導の過程でアポトーシスは抑制される。アポトーシスに働くBAX遺伝子はTP53の安定化によって発現が誘導されるが、TP53野生型の肺腺がん細胞においてBHLHE41の発現下ではTP53たんぱく質発現は上昇したが、BAXのmRNAとたんぱく質の発現は逆に減少した。TP53変異型の肺がん細胞株でもBHLHE41発現によるBAXの発現の減少が観察された。肺がん細胞でBAX 5’UTRのルシフェラーゼ解析とCHIPアッセイの結果から、TP53とがん遺伝子MYCがBAXの発現誘導に働いていることBHLHE41がMYCと競合してBAXの発現を抑制している結果を得た。さらにBHLHE41は他のMYCターゲット分子の発現を低下させる結果から、BHLHE41はMYCの機能を阻害する分子として機能していることが分かってきた。
肺気管支上皮の不死化細胞であるHBEC3を用いて、ドキシサイクリン依存的な変異型RASの発現する細胞株を名古屋大学佐藤光男教授らが樹立しており、細胞の受領のための手続きを終え、同細胞を用いてBHLHE41の発がん誘導に与える効果の解析の計画を進めている。
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