2023 Fiscal Year Annual Research Report
BRCA1複合体の中心体制御機構の解析による組織特異的発がん機序の解明
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21K07143
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
吉野 優樹 東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (60755700)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
千葉 奈津子 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (50361192)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | BRCA1 / RACK1 / 中心体 / 中心小体 / 遺伝性乳がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究ではBRCA1およびBRCA1結合分子による中心体複製制御機構に着目し、BRCA1複合体による中心体制御に組織特異性が生じる理由を明らかにすることを目標とした。
BRCA1結合分子の一つ、RACK1は中心小体複製に必要であることが既に明らかになっている。RACK1が中心小体複製のどのステップに必要なのかを解析したところ、RACK1をノックダウンすると娘中心小体原基の形成が阻害されることが明らかになった。さらに、RACK1がPolo family kinaseに属するキナーゼによってリン酸化を受け、娘中心小体原基の形成にはリン酸化されたRACK1が必要であることが明らかになった。
乳がん細胞株、正常乳腺上皮細胞株、および非乳腺上皮由来細胞株を用いてRACK1をノックダウンしたところ、いずれの細胞株においてもRACK1は十分にノックダウンされたが、娘中心小体原基形成は乳腺上皮由来の細胞株でのみ抑制された。さらに、RACK1をリン酸化するキナーゼをノックダウンして同様に解析を行ったところ、やはり乳腺上皮由来細胞株でのみ中心小体原基形成が抑制された。
これらの結果から、RACK1が中心体複製における新たなリン酸化基質であること、リン酸化RACK1が中心小体複製に必須であること、および乳腺上皮細胞ではリン酸化RACK1の欠乏に対して高感受性であることが示された。非乳腺上皮由来細胞において、リン酸化RACK1の欠乏が中心小体複製の抑制を来さない理由は十分明らかになっていないが、少量のリン酸化RACK1でも十分に中心小体複製が進行する、またはリン酸化RACK1に代わる別の分子が中心小体複製の進行に寄与する、などの可能性が考えられた。
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