2022 Fiscal Year Research-status Report
不可逆的に増殖停止したはずの老化細胞が再増殖するための分子メカニズムの解明
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21K07144
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
南嶋 洋司 群馬大学, 大学院医学系研究科, 教授 (20593966)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 細胞老化 / 代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞老化は「不可逆的な細胞増殖の停止」と定義され、がん遺伝子の強制発現・テロメアの短縮・DNA傷害などの各種ストレスによって誘導される。がん遺伝子であるはずのH-RASG12Vを正常細胞に発現させても、細胞はがん化せずにOIS (oncogene-induced senescence)と呼ばれるタイプの細胞老化が誘導されることなどから、細胞老化とは細胞のがん化を防ぐシステムではないかと考えられてきた。しかし実際には、加齢と共に生体内には老化細胞が蓄積し、がんの発生率も増加するため、変異が蓄積した老化細胞からがんが発生すると考えるのもまた理である。そこで本研究では、細胞老化とは不可逆的なのか否か？という永年の問いの解決に挑み、①老化細胞ががん化するメカニズムの解明とその回避策、さらには②老化細胞の若返り(rejuvenation)の可能性についても検討する。OIS以外にも、テロメア保護タンパク質TRF2の変異体(TRF2∂B)の発現による急速なテロメア短縮・活性酸素種(ROS)・DNA損傷などのストレス応答によっても細胞老化は誘導される。2021年度は、先ず、Doxycycline投与によってテロメア保護タンパク質TRF2の変異体(TRF2∂B)を発現させて急速なテロメア短縮を引き起こす系を樹立し、その系を用い、ヒト線維芽細胞においてDoxycycline投与によって細胞老化が誘導出来る系を確立した。
2022年度は
(1)分裂静止細胞においてもCre-recombinaseを発現できるシステムの構築
(2)Cre-recombinase依存的にSV40-Large Tを発現/ p53やRbを阻害できるシステムの構築
を行った
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
Adenovirus, lentivirusの作製に思いの外苦戦した分、若干遅れが生じているものの、次年度で実行可能な実験のみを残している。
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| Strategy for Future Research Activity |
がん遺伝子H-RASG12VによるOISを誘導した後に、同じくがん遺伝子であるSV40Large T/SV40ERなどを発現させる系において、OISが可逆的なのかどうかという長年の疑問に対する結論を出す。
また、ROS、DNA傷害などによって誘導された細胞老化についても、その可逆性を検証する予定である。
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| Causes of Carryover |
当初の予定よりも進捗が芳しい実験に先に着手したため、研究計画書に記載した実験と順番が入れ替わった。そのため、それに応じて次年度に行う予定の実験のための経費を繰り越した。
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