2023 Fiscal Year Annual Research Report
mTORC1依存的液―液相分離制御によるがん促進機構の解明
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21K07155
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
中津海 洋一 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 准教授 (20596837)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | mTORC1 / 液ー液相分離 / シグナル伝達 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
「液-液相分離」は特定のタンパク質とRNAが集合し、液滴と呼ばれる膜のない細胞内構造体を可逆的に形成することで、細胞機能を制御する重要な現象である。本研究は、リン酸化酵素mTORC1の下流で制御される液-液相分離を新規に同定し、その機能と分子メカニズムをの解析を行うものである。本年度は、昨年度に同定したmTORC1依存的に形成される液滴についてmTORC1との機能的関連を探索した。その結果、液的に局在するmRNAについて、mTORC1によって翻訳が抑制されることがリボソームプロファイリング解析から明らかになった。これまでmTORC1による翻訳制御として、リボソームタンパク質の合成を標的とした翻訳促進的な制御が知られていた。一方で本研究で見出した翻訳制御はリボソームとは異なるmRNAを標的とした制御であり、既知のシグナル伝達とは独立したシグナルであった。次に翻訳制御の分子メカニズムを同定するため公開RNA-seqデータを利用し、特に翻訳制御を受けるmRNA群の新たな特徴を探索し同定した。さらにプロテオーム解析から6000タンパク質の比較定量解析を行ったところ、一群のmRNAの翻訳はmTORC1活性化時に促進されることが明らかとなった。P-bodyはこれまでに翻訳抑制に機能することが知られていたが、本研究からP-body形成は特定のmRNA群に対しては翻訳促進的に機能することが分かった。次にGO-term解析を行い、翻訳抑制を受けるmRNAの機能的特徴を調べたところ、転写に関連した機能を持つmRNA群が翻訳促進を受けることが分かった。以上のことから、mTORC1は下流には二つの翻訳制御メカニズムが存在し、一方では翻訳関連タンパク質の翻訳を促進し、もう一方では転写関連タンパク質の翻訳を促進するという独立した翻訳促進機能が見いだされた。
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[Journal Article] FOXK1 promotes nonalcoholic fatty liver disease by mediating mTORC1-dependent inhibition of hepatic fatty acid oxidation.2023
Author(s)
Fujinuma S, Nakatsumi H, Shimizu H, Sugiyama S, Harada A, Goya T, Tanaka M, Kohjima M, Takahashi M, Izumi Y, Yagi M, Kang D, Kaneko M, Shigeta M, Bamba T, Ohkawa Y, Nakayama KI.
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Journal Title
Cell Reports
Volume: 42(5)
Pages: 112530
DOI
Peer Reviewed
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