2021 Fiscal Year Research-status Report
Development of AI for the drug therapy of hepatocellular carcinoma using medical image and immunogenomics
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21K07184
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| Research Institution | Kindai University |
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Principal Investigator |
西田 直生志 近畿大学, 医学部, 教授 (60281755)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
目加田 慶人 中京大学, 工学部, 教授 (00282377)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 肝細胞癌 / 分子標的薬 / バイオマーカー / 画像診断 / ニューラルネットワーク / Radiomics / 治療効果予測 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝細胞癌（肝癌）治療に用いられる分子標的治療薬には、効果予測のバイオマーカーがない。本年度は96症例のCT画像から抽出した画像特徴と付帯データを用いて、ニューラルネットワーク（NN）にて分子標的治療薬であるレンバチニブ治療開始後の病勢制御を予測した。治療開始後1-3ヶ月目、及び4-6ヶ月目の造影CTを解析し、いずれかでprogressive diseaseであったものを病勢制御失敗、4-6ヶ月目の造影CTでstable disease、partial response, complete responseと判定されたものを病勢制御成功と判断した。門脈相CTから特徴数を減らすために肝臓部位のRadiomics特徴を算出し，107個のRadiomics特徴を入力した。病勢制御予測にはニューラルネットワーク（NN）を用い、学習データ数が少ないこともあり，Radiomics特徴や付帯データを入力とする多層パーセプトロン型のNNを利用した．モデルの精度評価のため勾配ブースティングを用いたモデルと比較した。各モデルの分子標的治療薬の予測結果を評価するためにLeave one out法を100回行った結果を用いた。NNとLightGBMでは平均正解率はどちらも同じ0.58となったが， LightGBMでは平均感度が非常に高く，特異度は非常に低い結果となった。これに対してNNの予測結果は平均感度と特異度はどちらも大きく離れていないため本研究においてNNはLightGBMよりも適していることが示唆された。96例を用いた学習を複数回行った結果，NNの平均正解率0.58，最大正解率0.66，平均感度0.61，平均特異度が0.53となった。今後は，データ拡張や画像データから特徴の抽出など検討する必要がある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
予定では、3年の研究計画の前半の課題として、進行肝癌例において、一次化学療法薬としてチロシンキナーゼ阻害剤（レンバチニブ）が選択された120例の治療前の腹部造影CT画像4相（単純、動脈相、門脈相、遅延相）と付帯情報（年齢、性別、体重、血清アルブミン値、ビリルビン値、プロトロンビン時間、腫瘍マーカー値）、教師データとして腫瘍の反応性(complete response、partial response、3ヶ月以上のstable diseaseを反応ありと判断）を付与し、AIの学習を行う予定であった。また、画像は、情報量は多いが冗長で高次元なデータであるため、深層自己符号化器により情報圧縮し、欠損のある付帯情報は適切に欠損補正をした後、LightGBMなどランダム・フォレストに基づく手法や深層学習に基づく手法を用いて予測をおこなうとしていた。
研究計画期間の1/3が終了した現時点で、96例の肝癌の初回レンバチニブ治療例の造影CT画像を解析、門脈相のCT画像から肝臓部位のRadiomics特徴を算出し，それを入力特徴とした解析を終了した。CT画像から肝臓部位を抽出する必要があるため深層学習によるセマンティックセグメンテーションによる抽出を持ちいている。ニューラルネットワーク(NN)と勾配ブースティング（LightGBM）を用いた結果の比較も終了し、本研究においてNNはLightGBMよりも適していることを示した。上記より、研究計画をおおむね順調考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究で用いた特徴量の総数は116個であり，この中には予測に対して有効でない特徴が複数あることが明らかとなったため、今後、各特徴量が予測にどれだけ貢献しているかを調査することで入力する特徴量を選定する。さらに、今後は，CT画像から腫瘍や血管などの解剖学的情報の抽出とそれらを用いた分類に有効な情報の抽出を検討する。今回腫瘍単体の情報を用いなかった理由は、症例ごとに肝臓に含まれる腫瘍の数が異なっていたためである。すなわち、一つの症例内に存在する腫瘍の数が異なる場合、腫瘍ごとに特徴を算出しても入力することができなかった。今後はデータの大きさが可変であっても用いることができる機械学習モデルを検討する。これらの改善を行い、予測精度の向上を試みる。また、研究期間後半の課題として設定した、肝癌例の次世代シークエンサーによるゲノム変異、免疫関連遺伝子のトランスクリプトーム解析の結果を学習データに加え、腫瘍の生物学的挙動、臨床データの予測モデルに着手する。
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| Causes of Carryover |
残高の費用は免疫染色標本作成費用として支出予定のものある。既に標本作成は開始されており、現時点でまだ完了していないため、この予定額の支出が4月になるため次年度使用額が生じたものであり、病理切片作成の担当者の新型コロナ感染に伴う自宅待機のため、さらに使用予定の抗体の入荷が遅れていたためである。免疫染色標本作成のための支出は翌年度分研究計画の上半期に支出予定であり、計画している肝癌の分子生物学的解析の一部として、癌関連経路活性化、腫瘍免疫状態の分類の基礎データとするために用いられる予定としている。
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[Journal Article] The Systemic Inflammatory Response Identifies Patients with Adverse Clinical Outcome from Immunotherapy in Hepatocellular Carcinoma.2021
Author(s)
Ambreen Muhammed, Claudia Angela Maria Fulgenzi, Sirish Dharmapuri, Matthias Pinter, Lorenz Balcar, Bernhard Scheiner, Thomas U Marron, Tomi Jun,, Naoshi Nishida, et al.
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Journal Title
Cancers
Volume: 14
Pages: －
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Objective Response Predicts Survival in Advanced Hepatocellular Carcinoma treated with Systemic Therapies.2021
Author(s)
Masatoshi Kudo, Robert Montal, Richard S Finn, Florian Castet, Kazuomi Ueshima, Naoshi Nishida, Philipp K Haber, Youyou Hu, Yasutaka Chiba, Myron Schwartz, Tim Meyer, Riccardo Lencioni, Josep M Llovet
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Journal Title
Clinical cancer research
Volume: Online ahead of print
Pages: －
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Accumulation of Genetic and Epigenetic Alterations in the Background Liver and Emergence of Hepatocellular Carcinoma in Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease.2021
Author(s)
Satoru Hagiwara, Naoshi Nishida, Kazuomi Ueshima, Yasunori Minami, Yoriaki Komeda, Tomoko Aoki, Masahiro Takita, Masahiro Morita, Hirokazu Chishina, Akihiro Yoshida, Hiroshi Ida, Masatoshi Kudo
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Journal Title
Cells
Volume: 10
Pages: －
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Early Antibiotic Exposure Is Not Detrimental to Therapeutic Effect from Immunotherapy in Hepatocellular Carcinoma.2021
Author(s)
Petros Fessas, Muntaha Naeem, Matthias Pinter, Thomas U Marron, David Szafron, Lorenz Balcar, Anwaar Saeed, Tomi Jun, Sirish Dharmapuri, Naoshi Nishida, et al
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Journal Title
Liver Cancer
Volume: 10
Pages: 583-592
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Higher Enhancement Intrahepatic Nodules on the Hepatobiliary Phase of Gd-EOB-DTPA-Enhanced MRI as a Poor Responsive Marker of Anti-PD-1/PD-L1 Monotherapy for Unresectable Hepatocellular Carcinoma.2021
Author(s)
Tomoko Aoki, Naoshi Nishida, Kazuomi Ueshima, Masahiro Morita, Hirokazu Chishina, Masahiro Takita, Satoru Hagiwara, Hiroshi Ida, Yasunori Minami, Akira Yamada, Keitaro Sofue, Masakatsu Tsurusaki, Masatoshi Kudo
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Journal Title
Liver cancer
Volume: 10
Pages: 615-628
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Immunological Microenvironment Predicts the Survival of the Patients with Hepatocellular Carcinoma Treated with Anti-PD-1 Antibody.2021
Author(s)
Masahiro Morita, Naoshi Nishida, Kazuko Sakai, Tomoko Aoki, Hirokazu Chishina, Masahiro Takita, Hiroshi Ida, Satoru Hagiwara, Yasunori Minami, Kazuomi Ueshima, Kazuto Nishio, Yukari Kobayashi, Kazuhiro Kakimi, Masatoshi Kudo
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Journal Title
Liver cancer
Volume: 10
Pages: 380-393
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Clinicopathological analysis of hepatic immune-related adverse events in comparison with autoimmune hepatitis and graft-versus host disease.2021
Author(s)
Satoru Hagiwara, Tomohiro Watanabe, Masatoshi Kudo, Kosuke Minaga, Yoriaki Komeda, Ken Kamata, Masatomo Kimura, Hidetoshi Hayashi, Kazuhiko Nakagawa, Kazuomi Ueshima, Yasunori Minami, Tomoko Aoki, Masahiro Takita, Masahiro Morita, Hirokazu Cishina, Hiroshi Ida, Ah-Mee Park, Naoshi Nishida
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Journal Title
Scientific reports
Volume: 11
Pages: 9242-9242
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Final Results of Adjuvant Nivolumab for Hepatocellular Carcinoma (HCC) after Surgical Resection (SR) or Radiofrequency Ablation (RFA) (NIVOLVE): A Phase 2 Prospective Multicenter Single Arm Trial and Exploratory Biomarker Analysis.2022
Author(s)
Masatoshi Kudo, Kazuomi Ueshima, Shin Nakahira, Naoshi Nishida, Hiroshi Ida, Yasunori Minami, Takuya Nakai, Hiroshi Wada, Shoji Kubo, Kazuyoshi Ohkawa, Asahiro Morishita, Takeo Nomi, Koji Ishida, Shogo Kobayashi, Makoto Umeda, Masakatsu Tsurusaki, Yasutaka Chiba, Kenichi Yoshimura, Kazuko Sakai, Kazuto, Nishio
Organizer
ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO-GI) 2022
Int'l Joint Research
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[Presentation] Outcomes of beta blockers (BB) in hepatocellular carcinoma (HCC) treated with immune checkpoint inhibitors (ICIs)2022
Author(s)
Linda Wu, Umut Ozbek, Grace Van Hyfte, Pei-Chang Lee, Marlene Reincke, Anuhya Gampa, Yehia Mohamed, Naoshi Nishida, Brooke Wietharn, Suneetha Amara, Lorenz Balcar, Matthias Pinter, A, dt Vogel, Arndt Weinmann, Anwaar Saeed, Lorenza Rimassa, Rafeh Naqash, Mahvish Muzaffar, David Pinato, Celina Ang
Organizer
ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO-GI) 2022
Int'l Joint Research
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[Presentation] Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI肝細胞相で高信号の肝細胞癌は PD-1/PD-L1療法への一次耐性を反映し効果不良である2021
Author(s)
青木 智子, 西田 直生志, 上嶋 一臣, 盛田 真弘, 千品 寛和, 田北 雅弘, 南 康範, 萩原 智, 依田 広, 祖父江 慶太郎, 鶴崎 正勝, 工藤 正俊
Organizer
日本消化器病週間 JDDW 2021
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