5ALA-photodynamic therapy targeting cancer specific metabolisms

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K07191
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 堀 浩樹 三重大学, 医学系研究科, 教授 (40252366)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 森山 貴也 三重大学, 医学部附属病院, その他 (50625689)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 神経芽腫細胞 / 光線力学療法 / 5アミノレブリン酸 / 解糖系阻害薬 / 6アミノニコチン酸 / 過酸化脂質

Outline of Annual Research Achievements

小児がん治療後晩期合併症を軽減し、低中所得国でも安価で実施できる新しいがん治療の選択肢を提供することを目的に本研究を実施した。
神経芽腫細胞株を用いて解糖系阻害薬の5ALA-PDTによる抗腫瘍効果の増強作用について検討を行い、グルコース6リン酸脱水素酵素(G6PD)阻害薬である6-aminonicotinamide(6AN)が併用候補薬として有望であることを見出した。次に5ALA-PDTによって脂質過酸化が生じること、6AN併用によって脂質過酸化が増強されることを蛍光イメージング法によって確認した。さらに6AN投与はNADPH/NADP＋比を減少させることをNADPH・NADP＋の分別定量によって、またGSH/GSSG比を減少させることをGSSG・GSHの分別定量によって確認した。これらの結果から6ANがペントースリン酸回路およびグルタチオン代謝・合成系を阻害し、過酸化脂質蓄積の促進に寄与することが明らかになった。
酸化ストレスによる細胞死としてフェロトーシスが知られており、5ALA-PDTによる細胞死としてアポトーシスが報告されているため、6AN併用5ALA-PDTによって誘導される細胞死について検討した。6AN併用5ALA-PDTにフェロトーシス阻害薬を併用しても細胞死を回避することはできず、アポトーシスも確認できなかった。このことから6AN併用5ALA-PDTによる細胞死のメカニズムとして、5ALA-PDTにより産生された活性酸素種がFe非依存的に細胞膜を傷害し、ネクローシスを誘導すると推定した。
本研究の結果は、G6PD阻害薬が5ALA-PDTによる細胞死誘導を効果的に増強することを示した。解糖系阻害薬は分子標的薬等と比較して安価であり、経済的で副作用の少ない光線力学療法の開発に本研究成果が活用されることが期待される。