Development of novel cancer immunotheray by combining regulatory T-cell elimination and TGF-b inhibitors

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K07203
• Research Institution: Aichi Medical University
• Principal Investigator: 鈴木 進 愛知医科大学, 研究創出支援センター, 教授 (70518422)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): シバスンダラン カルナン 愛知医科大学, 医学部, 講師 (30557096) ; 小川 徹也 愛知医科大学, 医学部, 教授 (40334940) ; 土本 純 愛知医科大学, 分子医科学研究所, 助教 (70632868)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 制御性T細胞 / 細胞傷害性T細胞 / NK細胞 / モガムリズマブ / 抗体依存性細胞傷害 / ケモカイン受容体4 / TGFb / トラメチニブ

Outline of Annual Research Achievements

初年度は、TGFbが、細胞傷害性T細胞(CTL)の増殖能、サイトカイン産生能及び傷害活性を直接低下させること、TGFb受容体阻害剤(SB525334)によって阻害されることが明らかとなり、さらに、腫瘍組織(口腔扁平上皮癌)浸潤末端に選択的にTGFbぼ発現がRNAScopeによって認められた。また、TGFbの発現とCD8+T細胞/Treg比と逆相関する興味深い知見も得られた。
昨年度は、抗原刺激に伴い、細胞傷害性T細胞(CTL) 上にモガムリズマブの標的分子であるCCR4が発現するため、制御性T細胞(Treg)の他にも肝心のCTLも同時に除去されてしまうことが示された。またCTL上CCR4の発現はトラメチニブ(MEK阻害剤)で抑制されることが明らかとなり、モガムリズマブによるTreg除去療法において、トラメチニブとの併用が有効である可能性が示された。
最終年度においては、アジレント社遺伝子発現マイクロアレイを用いたTGFb刺激前後におけるCTL遺伝子発現プロファイルの比較から、TGFbによるCTL機能抑制や、CCR4発現に関わるキー分子を探索することを試みた。免疫に関わる分子を中心に、発現比較を行った。様々な分子において発現パターンに差が見られ、多くの遺伝子が動いていることが明らかで、今後さらなる詳細な解析により、TGFbによるCTL機能の抑制機序を明らかとすることにより、TGFbがリッチに存在する腫瘍内免疫抑制環境のなかでも、CTL機能を活性化させることのできる標的分子の探索と、治療応用に向けた検討を継続したい。また、活性化CTL上に発現するCCR4の発現機序については、T細胞受容体からのシグナルとTGFbによるシグナルが必須であり、両シグナルからの接点となる分子が重要と考え、さらに検討する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Regulatory T-cells activated in metastatic draining lymph nodes possibly suppress cancer immunity in cancer tissues of head and neck squamous cell cancer (2024)
  • Author(s): Suzuki S, Tsuzuki T, Saito M, Ishii T, Takahara T, Satou A, Inukai D, Yamanaka S, Yoshikawa K, Ueda R, Ogawa T
  • Journal Title: Pathology International Volume: - Pages: -
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Establishment of Mucoepidermoid Carcinoma Cell Lines from Surgical and Recurrence Biopsy Specimens (2023)
  • Author(s): Yamanaka S, Suzuki S, Ito H, Sivasundaram K, Hanamura I, Okubo I, Yoshikawa K, Ono S, Takahara T, Satou A, Tsuzuki T, Ueda R, Ogawa T, Fujimoto Y.
  • Journal Title: International Journal of Medicine Volume: 24 Pages: 1722
  • DOI: 10.3390/ijms24021722.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Immune Status of Cervical Lymph Nodes in Head and Neck Cancer-A Surgical Oncology Perspective (2023)
  • Author(s): Nakamura H, Ogawa T, Yamanaka S, Inukai D, Maruo T, Takahara T, Satou A, Tsuzuki T, Suzuki S, Ueda R, Fujimoto Y.
  • Journal Title: Journal of Personalized Medicine Volume: 13 Pages: 1174
  • DOI: 10.3390/jpm13071174.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] T-cell receptor repertoire similarity in regulatory T-cells between draining lymph nodes and cancer tissues. (2023)
  • Author(s): Suzuki S, Saito M, Ishii T, Takahara T, Satou A, Inukai D, Yamanaka S, Yoshikawa K, Tsuzuki T, Ueda R and Ogawa T.
  • Organizer: 2nd JCA-AACR Precision Cancer Medicine International Conference
  • Int'l Joint Research