2023 Fiscal Year Annual Research Report
自然免疫活性化核酸受容体による腫瘍免疫誘導メカニズム
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21K07208
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
種子島 幸祐 公益財団法人東京都医学総合研究所, 基礎医科学研究分野, 主席研究員 (20507678)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | Innate Immunity / CXCL14 / CpG DNA |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ケモカインCXCL14は細胞遊走を誘導する一般的なケモカインの機能とは別に、細菌などのDNAに多く存在する非メチル化CpG DNAと高親和性の複合体を形成し、その取り込み増強を介してTlr9活性を大幅に増強して自然免疫経路を活性化する。本研究では、これらの活性が他のCXCケモカインにも存在すること、細胞表面受容体がクラスリン依存的なエンドサイトーシスにより取り込まれることで、取り込み増強が起こっていること (Iwase et al (2021) J. Immunol.207:459-469) および、この活性がサーカディアンリズム依存的な黄色ブドウ球菌免疫に関連することをまとめた論文を発表した (Tsujihana et al (2022) PNAS 119:e2116027119)。さらに、発現クローニングにより、CpG DNA活性を制御する促進性受容体と抑制性受容体を単離して研究を進めた。促進性受容体は少なくとも3種類のIg superfamily分子が実際に取り込み受容体として機能することが明らかとなった。また、CpG DNAに結合する2つのIg superfamily 分子は、自発的に高い割合で内在化されており、CpG DNA とエンドソーム小胞で特異的に共存していることが明らかとなった。これらの結果は、複数の Igsf タンパク質が CpG DNA-CXCL14 複合体の取り込みに寄与していることを示唆している。一方で、抑制性受容体のKOマウスのマクロファージでは、CpG DNAおよびCpG DNA/CXCL14の取り込みが低下しており、それにもかかわらずCpG DNAへの反応性は上昇していた。この遺伝子のKOマウスではCpG DNAによる抗腫瘍活性が亢進しており、抑制性受容体の阻害により、CpG DNAの抗がん活性が上昇する可能性が示唆された。
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