2021 Fiscal Year Research-status Report
多機能性チロシンキナーゼ阻害薬の創出とがん光線力学療法への応用研究
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21K07215
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
遠藤 良夫 金沢大学, がん進展制御研究所, 准教授 (30211783)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宇都 義浩 徳島大学, 大学院社会産業理工学研究部(生物資源産業学域), 教授 (20304553)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 光線力学的治療 / 5-アミノレブリン酸 / チロシンキナーゼ阻害薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
5-アミノレブリン酸（ALA）は、がん細胞に取り込まれるとヘム生合成経路の酵素群により光感受性物質であるプロトポルフィリンIX（PpIX）に変換されることから、がんの光線力学療法に応用されている。本研究では、多様ながんの診断や治療に広くALAを利用可能にすべく、ALAとの併用により治療効果を増強する低分子化合物の探索研究を実施する。具体的には、分子標的薬および抗がん剤耐性克服薬としての機能を有するプロドラッグ型多機能性のALA-PDT効果増強剤の開発を目指し、ABCG2阻害作用も併せ持つチロシンキナーゼ阻害薬を結合した新たなシッフ塩基化合物を創出することを目的とする。
我々は、これまでの研究でALAとの同時処理により細胞内PpIX量を増加させてPDT効果を増強するシッフ塩基化合物TX-816を見出した。本年度の研究では、TX-816の一部を分子標的治療薬として使用されているチロシンキナーゼ阻害剤のひとつであるダサチニブに置換した誘導体を合成し、ALA-PDT効果増強活性を検討した。TX-816は水溶液中で加水分解を受け、活性本体である3,5-ジクロロサリチルアルデヒド（DCSA）と2-クロロ-4-ニトロアニリン（CNA）に分解するが、このCNA をダサチニブに置換したシッフ塩基化合物、YS3-35を合成し、各種ヒトがん細胞に対するALA-PDTの効果増強活性を調べた。その結果、YS3-35は、PpIXの排出ポンプとして働くトランスポーターであるABCG2を高発現するがん細胞に対してより強い効果増強作用を示した。従って、YS3-35はPpIXの細胞外への排出を阻害することでALA-PDT効果増強活性を発揮することが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度の結果より、シッフ塩基化合物TX-816のCNA部位にチロシンキナーゼ阻害剤を導入することで多機能型のALA-PDT効果増強剤の開発の分子設計が可能であることが示された。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度に検討を行ったYS3-35の化学的安定性を解析するとともに、YS3-35におけるTX-816の活性本体であるDCSAのALA-PDT効果増強作用における寄与を検討し、さらなる誘導体の分子設計および活性評価を実施する。
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