Fundamental Research Toward Exon Skipping Therapy for Acute Myeloid Leukemia

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K07218
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
• Research Institution: Shimane University
• Principal Investigator: Sakashita Gyosuke 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 助教 (00397457)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 浦野 健 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 教授 (70293701)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 急性骨髄性白血病 / エクソンスキップ療法

Outline of Final Research Achievements

A mini gene vector which consists of NPM Exon7-12 (approx. 11 kb) was constructed. An experimental system was established to design and quantify primer sets that can detect mini gene-derived and endogenous NPM1.1 and NPM1.3 separately. A region that suppresses Exon10 uptake in splicing was identified. Introduction of antisense morpholino oligos against this region increased expression of NPM1.3 but not NPM1.1. Next, we examined whether antisense oligonucleotides targeting intron10 could be used to physically inhibit NPM1.1-type splicing. However, so far no cleavage has been achieved.

Free Research Field

細胞生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究は、NPM1.1遺伝子に変異を有するタイプの急性骨髄性白血病（AML)を対象とした、新たな治療法の開発につながるものである。このタイプのAML細胞の生存は、変異型NPMタンパク質の細胞質への局在に依存するとの知見から、核外輸送タンパク質の阻害剤を治療に用いる方法が試みられている。一方で本研究は、変異型NPM1.1のスプライシングに介入し、内在性NPM1.3に置換する試みである。核外輸送タンパク質阻害剤は、多くのタンパク質の細胞内局在に影響を与える上、低分子化合物によくみられる薬剤耐性の問題を伴う。一方、本研究の方法はNPMのみが標的となり、これらの問題を回避できると期待される。