2022 Fiscal Year Research-status Report
Pharmacologically-directed termination of anti-apoptosis to overcome drug resistance in acute leukemia.
Project/Area Number |
21K07239
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Research Institution | University of Fukui |
Principal Investigator |
山内 高弘 福井大学, 学術研究院医学系部門, 教授 (90291377)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
細野 奈穂子 福井大学, 学術研究院医学系部門(附属病院部), 講師 (50509312)
根来 英樹 福井大学, 学術研究院医学系部門(附属病院部), 講師 (40444228)
大藏 美幸 獨協医科大学, 医学部, 講師 (30647657) [Withdrawn]
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Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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Keywords | 分子標的治療 / 細胞療法 / 血液腫瘍学 / 薬物治療学 |
Outline of Annual Research Achievements |
骨髄異形成症候群白血病転化細胞株MDS-Lと培養急性骨髄性白血病細胞株HL-60を用いてin vitroにおいて以下の新しい実験結果を得た。 ①MDS-Lを脱メチル化薬デシタビン5 nM 6か月間長期培養した(臨床的に脱メチル化薬が4‐6か月と長期に用いられることに相応する条件)。この長期培養によりWestern blotにてBCL2発現の低下とTP53発現の回復が認められた。更に、PT53AIP1, TP53/11が増加し、TP53阻害因子MDM2が低下し、BCL2阻害薬ベネトクラクスとの相乗効果が得られた。一方、同デシタビン短期培養(5日間)では、Western blotにてBCL2発現は不変で、TP53発現増加が認められた。即ち2022年から高齢者AMLの標準治療の一角となった脱メチル化薬+BCL2阻害薬ベネトクラクスの効果は第1サイクルと第4-6サイクルではメカニズムが異なることが判明した。 ②HL-60はCD33陽性率70%で、CD33抗体薬Aの効果を検討した。Aが白血病細胞にADCC活性を有することは昨年証明した。HL-60細胞と健常人単核球と抗体薬Aを48時間共培養したところ、Annexin陽性率からアポトーシス死誘導が同定された。本アポトーシスは単核球非存在下では起こらず、抗体依存性免疫応答であることが示された。更にWestern blotにて内因系アポトーシスタンパクcaspase 9, 3, 7だけでなく外因系アポトーシスタンパクcaspase 8の切断・活性化が示された。このように抗体薬Aが免疫担当細胞存在下に白血病細胞株に殺細胞効果を発揮すること、そして内因系、外因系双方を活性化させ死に至らしめたことを明らかにした。内因系を標的とするベネトクラクスの薬剤耐性を克服しうる最も効果的な戦略であることが示唆された。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本研究において様々な培養白血病細胞株を用い、①令和3年度では抗アポトーシス(Bcl-2, Mcl-1)阻害による内因系アポトーシス経路の活性化、②令和4年以降では外因系アポトーシス経路の活性化の検討を予定した。令和3年に実験を進める中でより上流のTP53の発現回復という大きなメカニズムを得ることができた。TP53の更なる検討と同時に、実験計画に沿って、アポトーシス内因系、外因系双方を同時に継続検討した。 ①MDS-L細胞において臨床に合致した脱メチル化薬との長期培養を行い、BCL2、TP53のタンパク発現回復が生じることを見出し、さらにp53制御タンパクTP53AIP1とTP53誘導性タンパクTP53I11の増加、さらにはTP53分解タンパクMDM2の低下を見出した。これらがBcl2阻害薬ベネトクラクス併用との相乗効果に直結した。本結果は驚くべきものであった。また、脱メチル化薬短期培養ではBCL2は不変でTP53発現上昇のみがみられたことから、治療初期と治療後半では白血病細胞に対する殺細胞機序が異なることが示唆された。 ②HL-60細胞において抗体医薬Aの作用メカニズムを検討した。細胞死誘導アポトーシス経路は内因系だけでなく外因系が利用されていることが判明した。経路の判断はcaspase切断様式からなされた。全く新しい結果である。ここ1-2年で世界的標準治療となったベネトクラクス療法において薬剤耐性化は今大きな問題である。本結果は迂回路としての外因系を利用する戦略の基礎基盤となる重要な結果である。 以上、令和3-4年度予定の実験をすべて終了した。特に予定を超えてアポトーシス経路上流のTP53関連に踏み込んだことから、令和4年度の研究は当初の計画以上に進展していると判断する。
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Strategy for Future Research Activity |
当初①令和3年度では抗アポトーシス分子(Bcl-2, Mcl-1)阻害による内因系アポトーシス経路の活性化、②令和4年以降では外因系アポトーシス経路の活性化を予定した。上述のように予定の実験をきわめて順調に同時平行で行い、さらに上流のTP53の検討を加えた。令和5年度は最終年度として以下のように研究を推進し研究をまとめる。 ①については残された課題として脱メチル化薬+ベネトクラクス併用+伝統的抗がん剤シタラビンまたはMCL1阻害薬の併用効果を検討する。世界的にはMCL1阻害は成功していない。ここに踏み込んで新規薬剤デナシニブを検討する。また、抗アポトーシス分子の過剰発現が関連する薬剤耐性白血病細胞株を当科で樹立している。この耐性細胞株において同様に検討を行う。 ②についてはBCL2阻害薬ベネトクラクスを追加する併用を検討する。さらにはもう一つの培養細胞FLT3遺伝子変異陽性MV4-11細胞を用いる。本細胞ではFLT3阻害薬をさらに追加併用する。 以上から今最も脚光を浴びている新規標準治療脱メチル化薬+ベネトクラクス併用療法の耐性化という最重要課題の克服に向けた新規治療戦略開発の基礎基盤確立を目指す。
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Causes of Carryover |
研究分担者の削除により、当初分担者が外因系アポトーシスの検討のために使用する予定だった額が未使用となった。研究代表者がアポトーシス経路の検討を引継ぐことから、こちらに使用の予定である。
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Research Products
(42 results)
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[Journal Article] Outcomes in Patients with FLT3-Mutated Relapsed/ Refractory Acute Myelogenous Leukemia Who Underwent Transplantation in the Phase 3 ADMIRAL Trial of Gilteritinib versus Salvage Chemotherapy2023
Author(s)
Perl AE, Larson RA, Podoltsev NA, Strickland S, Wang ES, Atallah E, Schiller GJ, Martinelli G, Neubauer A, Sierra J, Montesinos P, Recher C, Yoon SS, Maeda Y, Hosono N, Onozawa M, Kato T, Kim HJ, Hasabou N, Nuthethi R, Tiu R, Levis MJ.
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Journal Title
Transplantation and Cellular Therapy
Volume: 29
Pages: 265.e1~265.e10
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Darinaparsin in Patients with Relapsed or Refractory Peripheral T-Cell Lymphoma: Results of an Asian Phase 2 Study2023
Author(s)
Kim WS, Fukuhara N, Yoon DH, Yamamoto K, Uchida T, Negoro E, Izutsu K, Terui Y, Nakajima H, Ando K, Suehiro Y, Kang HJ, Ko PS, Nagahama F, Sonehara Y, Nagai H, Tien HF, Kwong YL, Tobinai K.
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Journal Title
Blood Advances
Volume: 17
Pages: 4903~4912
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Mutated KIT Tyrosine Kinase as a Novel Molecular Target in Acute Myeloid Leukemia2022
Author(s)
Katagiri S, Chi S, Minami Y, Fukushima K, Shibayama H, Hosono N, Yamauchi T, Morishita T, Kondo T, Yanada M, Yamamoto K, Kuroda J, Usuki K, Akahane D, Gotoh A
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Journal Title
International Journal of Molecular Sciences
Volume: 23
Pages: 4694-4694
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Clinical outcomes in patients with relapsed/refractory FLT3-mutated acute myeloid leukemia treated with gilteritinib who received prior midostaurin or sorafenib2022
Author(s)
Perl AE, Hosono N, Montesinos P, Podoltsev N, Martinelli G, Panoskaltsis N, Recher C, Smith CC, Levis MJ, Strickland S, Rollig C, Gross-Langenhoff M, Chou WC, Lee JH, Yokoyama H, Hasabou N, Lu QY, Tiu RV, Altman JK.
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Journal Title
Blood Cancer Journal
Volume: 12
Pages: 84-84
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Follow-up of patients with R/R FLT3-mutation-positive AML treated with gilteritinib in the phase 3 ADMIRAL trial2022
Author(s)
Perl AE, Larson RA, Podoltsev NA, Strickland S, Wang ES, Atallah E, Schiller GJ, Martinelli G, Neubauer A, Sierra J, Montesinos P, Recher C, Yoon SS, Hosono N, Onozawa M, Chiba S, Kim HJ, Hasabou N, Lu QY, Tiu R, Levis MJ.
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Journal Title
Blood
Volume: 139
Pages: 3366-3375
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Phase I study of alvocidib plus cytarabine/mitoxantrone or cytarabine/daunorubicin for acute myeloid leukemia in Japan2022
Author(s)
Ikezoe T, Ando K, Onozawa M, Yamane T, Hosono N, Morita Y, Kiguchi T, Iwasaki H, Miyamoto T, Matsubara K, Sugimoto S, Miyazaki Y, Kizaki M, Akashi K.
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Journal Title
Cancer Science
Volume: 113
Pages: 4258-4266
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Prospective comparison of 5- and 7-day administration of azacitidine for myelodysplastic syndromes: a JALSG MDS212 trial2022
Author(s)
Miyazaki Y, Kiguchi T, Sato S, Usuki K, Ishiyama K, Ito Y, Suzuki T, Taguchi J, Chiba S, Dobashi N, Tomita A, Harada H, Handa H, Horiike S, Maeda T, Matsuda M, Ichikawa M, Hata T, Honda S, Iyama S, Suzushima H, Moriuchi Y, Kurokawa T, Yokota K, Ohtake S, Yamauchi T, Matsumura I, Kiyoi H, Naoe T.
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Journal Title
International Journal of Hematology
Volume: 116
Pages: 228-238
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Timing of response with venetoclax combination treatment in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia2022
Author(s)
Jonas BA, Wei AH, Recher C, DiNardo CD, Jang JH, Pratz K, Panayiotidis P, Montesinos P, Yeh SP, Ivanov V, Fiedler W, Yamauchi T, Duan Y, Mendes W, Potluri J, Tews B, Ofran Y.
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Journal Title
American Journal of Hematology
Volume: 97
Pages: E299-E303
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] An eltrombopag-induced remission of bone-marrow aplasia accompanied by marked leukoerythroblastosis and splenomegaly2022
Author(s)
Arita K, Murakami J, Iwaki N, Hosono N, Tasaki T, Tsujikawa T, Okazawa H, Imi T, Nannya Y, Ogawa S, Nakao S.
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Journal Title
British Journal of Haematology
Volume: 198
Pages: e75-e77
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Final analysis of randomized phase II study optimizing melphalan, prednisolone, bortezomib in multiple myeloma (JCOG1105)2022
Author(s)
Maruyama D, Iida S, Machida R, Kusumoto S, Fukuhara N, Yamauchi N, Miyazaki K, Yoshimitsu M, Kuroda J, Tsukamoto N, Tsujimura H, Usuki K, Yamauchi T, Utsumi T, Mizuno I, Takamatsu Y, Nagata Y, Ota S, Ohtsuka E, Hanamura I, Suzuki Y, Yoshida S, Yamasaki S, Suehiro Y, Kamiyama Y, Fukuhara S, Tsukasaki K, Nagai H.
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Journal Title
Cancer Science
Volume: 113
Pages: 3267-3270
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Long-term follow-up of VIALE-C in patients with untreated AML ineligible for intensive chemotherapy2022
Author(s)
Wei AH, Panayiotidis P, Montesinos P, Laribi K, Ivanov V, Kim I, Novak J, Champion R, Fiedler W, Pagoni M, Bergeron J, Ting SB, Hou JZ, Anagnostopoulos A, McDonald A, Murthy V, Yamauchi T, Wang J, Jiang Q, Sun Y, Chyla B, Mendes W, DiNardo CD.
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Journal Title
Blood
Volume: 140
Pages: 2754-2756
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Efficacy and Safety of Caspofungin Treatment in Febrile Neutropenic Patients with Hematological Disorders: A Multicenter Consecutive Case Series2022
Author(s)
Itoh K, Shigemi H, Kinoshita K, Tsukasaki H, Imamura S, Morinaga K, Yoshio N, Nakayama T, Inoue H, Ueda T, Yamauchi T, Iwasaki H.
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Journal Title
Internal Medicine
Volume: 61
Pages: 3037-3044
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] 急性骨髄性白血病におけるアクショナブル変異と新規治療2023
Author(s)
池 成基, 新井宏典, 宇津欣和, 池田大輔, 上田智朗, 福島健太郎, 小山大輔, 池添隆之, 細野奈穂子, 山内高弘, 吉本五一, 小林敬宏, 高橋直人, 堀口拓人, 井山 諭, 諫田淳也, 近藤 健, 伊豆津宏二, 湯田淳一朗, 南 陽介
Organizer
第20回日本臨床腫瘍学会学術集会
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[Presentation] Lemzoparlimab (lemzo) with venetoclax (ven) and/or azacitidine (aza) in patients (pts) with acute myeloid leukemia (AML) or myelodysplastic syndromes (MDS): A phase 1b dose escalation study.2022
Author(s)
Daver NG, Stevens DA, Hou JZ, Yamauchi T, Moshe Y, Fong CY, Marzocchetti A, Adamec R, Patel M, Lambert S, Wu K, Roellig C.
Organizer
2022 ASCO Annual Meeting
Int'l Joint Research
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[Presentation] HM-SCREEN-Japan 01: a mutation profiling multicenter study on patients with acute myeloid leukemia2022
Author(s)
Hosono N, Yamauchi T, Chi S, Katagiri S, Gotoh A, Eguchi M, Morishita T, Ogasawara R, Kondo T, Yanada M, Yamamoto K, Kobayashi T, Kuroda J, Usuki K, Utsu Y, Aotsuka N, Yoshimitsu M, Ishitsuka K, Ono T, Minami Y
Organizer
19th Annual Meeting of the Japanese-Society-of-Medical-Oncology (JSMO)
Int'l Joint Research
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[Presentation] オモテ・ウラ検査不一致を呈し緊急に異型適合血を輸血した1症例2022
Author(s)
海老田ゆみえ, 漆崎絵理香, 大嶋祐喜, 増永志穂, 細野奈穂子, 前田典江, 松本玲奈, 新家裕朗, 森田美穂子, 松田安史, 根来英樹, 浦崎芳正, 山内高弘
Organizer
第70回日本輸血・細胞治療学会学術総会
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[Presentation] Analysis of WT1 mutations and expression in R/R-AML and newly diagnosed unfit AML: HM-SCREEN-Japan 012022
Author(s)
細野奈穂子, 山内高弘, 池 成基, 福島健太郎, 柴山浩彦, 片桐誠一朗, 後藤明彦, 江口基紀, 森下喬允, 小笠原励起, 近藤 健, 柳田正光, 山本一仁, 古林 勉, 黒田純也, 臼杵憲祐, 宇津欣和, 吉満 誠, 石塚賢治, 小野孝明, 高橋直人, 井山 諭, 小島研介, 中邑幸伸, 福原 傑, 伊豆津宏二, 山内寛彦, 湯田淳一郎, 南 陽介
Organizer
第84回日本血液学会学術集会
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[Presentation] Prognostic impact of mutant FLT3 variant allelic frequency in R/R AML/newly diagnosed unfit AML2022
Author(s)
福島健太郎, 江口基紀, 森下喬允, 池 成基, 上田智朗, 細野奈穂子, 山内高弘, 片桐誠一朗, 後藤明彦, 近藤 健, 柳田正光, 山本一仁, 黒田純也, 臼杵憲祐, 宇津欣和, 吉満 誠, 石塚賢治, 小野孝明, 高橋直人, 井山 諭, 小島研介, 中村幸伸, 福原 傑, 伊豆津宏二, 山内寛彦, 湯田淳一朗, 南 陽介
Organizer
第84回日本血液学会学術集会
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[Presentation] Japanese subgroup analysis in the Asian phase II study of darinaparsin in patients with r/r PTCL2022
Author(s)
山本 一仁, 福原規子, 山内高弘, 根来英樹, 内田俊樹, 伊豆津宏二, 丸山 大, 照井康仁, 中島秀明, 安藤 潔, 末廣陽子, 崔 日承, 兼村信宏, 中村信彦, 山本 豪, 前田嘉信, 柴山浩彦, 永浜文子, 曽根原裕介, 永井宏和, 飛内賢正
Organizer
第84回日本血液学会学術集会
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[Presentation] Background of HM-SCREEN-JAPAN02: a practice-oriented rapid gene-testing study2022
Author(s)
池 成基, 福島健太郎, 上田智朗, 片桐誠一朗, 後藤明彦, 細野奈穂子, 山内高弘, 塚本祥吉, 栢森健介, 竹田勇輔, 坪田惠美子, 小山大輔, 池添隆之, 吉田近思, 諫田淳也, 池田大輔, 小林敬宏, 山下鷹也, 高橋直人, 吉本五一, 福原 傑, 伊豆津宏二, 山内寛彦, 湯田淳一郎, 南 陽介
Organizer
第84回日本血液学会学術集会
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[Presentation] Liver iron quantification using MRI R2* mapping in aplastic anemia and myelodysplastic syndromes2022
Author(s)
塚本裕貴, 細野奈穂子, 松本玲奈, 新家裕朗, 多崎俊樹, 森田美穂子, 松田安史, 根来英樹, 辻川哲也, 岡沢秀彦, 山内高弘
Organizer
第84回日本血液学会学術集会
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[Presentation] Evaluation of ELN classification with NGS analysis in AML: HM-SCREEN-JAPAN012022
Author(s)
池田大輔, 池 成基, 福島健太郎, 柴山浩彦, 細野奈穂子, 山内高弘, 片桐誠一朗, 後藤明彦, 森下喬允, 近藤 健, 柳田正光, 山本一仁, 古林 勉, 黒田純也, 臼杵憲祐, 宇津欣和, 吉満 誠, 石塚賢治, 小野孝明, 高橋直人, 井山 諭, 小島研介, 中邑幸伸, 福原 傑, 伊豆津宏二, 山内寛彦, 湯田淳一朗, 南 陽介
Organizer
第84回日本血液学会学術集会
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[Presentation] Tumor-agnostic actionable gene mutations including BRCA in acute myeloid leukemia: HM-SCREEN-JAPAN012022
Author(s)
新井宏典, 宇津欣和, 増田真一, 青墳信之, 福島健太郎, 細野奈穂子, 山内高弘, 片桐誠一朗, 後藤明彦, 江口基紀, 森下喬允, 近藤 健, 柳田正光, 山本一仁, 黒田純也, 臼杵憲祐, 吉満 誠, 石塚賢治, 小野孝明, 高橋 直人, 井山 諭, 中邑幸伸, 福原 傑, 伊豆津宏二, 池 成基, 山内寛彦, 湯田淳一朗, 南 陽介
Organizer
第84回日本血液学会学術集会