Study for the mechanisms of oligomerization and toxicity of FUS

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K07270
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
• Research Institution: National Center of Neurology and Psychiatry
• Principal Investigator: Hashimoto Tadafumi 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第四部, 部長 (30334337)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 筋萎縮性側索硬化症 / 前頭側頭葉変性症 / FUS / 神経変性疾患

Outline of Final Research Achievements

We investigated how the pathogenic protein FUS (fused-in-sarcoma), associated with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal lobar degeneration, acquires abnormality and exhibits neurodegeneration through the following findings: (1) FUS acquires TBS-insolubility (high salt-solubility) by oligomerization, (2) Phosphorylation of the LC domain of FUS by casein kinase 1 δ/ε causes FUS to lose TBS-insolubility and reduces neurotoxicity in Dorosophila model, (3) Familial ALS mutations exacerbate neurotoxicity by promoting cytoplasmic localization of FUS, without affecting TBS-insolubility, (4) Demethylation of arginine residues (Arg495, Arg498, Arg503) at the carboxyl terminus of FUS enhances intercellular transmission of FUS in neurons.

Free Research Field

病態生化学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

神経難病であるALSの病因タンパク質FUSが神経毒性を獲得するトリガーとして多量体化に伴う何らかの構造変化が必須であることを見出し、CK1 delta/ipsilonによるリン酸化、あるいはアルギニンメチル化による翻訳後修飾がその毒性や伝播を軽減することを明らかにした。これらはFUSに起因する神経変性疾患治療に重要な情報を与えるものである。近年液-液相分離によるcondensationがタンパク質の機能発揮、そして病的作用発揮の場として注目されているが、本研究で見出したFUSの多量体化に伴う生化学的性質の変化は、condensationしたタンパク質の分離に応用されると期待される。