Missense rare variant analysis of APOE: Exploring the link between lipid metabolism and Alzheimer's disease

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K07271
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 宮下 哲典 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (60323995)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 他田 真理 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (30646394) ; 阿部 学 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (10334674)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: アルツハイマー病 / APOE / バリアント

Outline of Annual Research Achievements

アポリポプロテインE遺伝子（Apolipoprotein E：APOE）はアルツハイマー病（Alzheimer's disease：AD）の最も強力な感受性遺伝子である。しかし、日本人において、マイナーアリル頻度（Minor Allele Frequency：MAF）が1%未満のレアバリア ント解析は全く行われていない。そこで申請者はAPOEのバリアント探索を行い、176個のバ リアントをこれまでに同定した。そのうち、ミスセンスレアバリアントを既知、未知を問わず16個見出した。そこで本研究ではこれら16バリアントに注力し、ADとの遺伝学的な関連を複数の日本人コホートで検証する。 さらに、神経病理学的な検討を加え、脂質代謝の視点 からAD病態の分子基盤を考察する。本16バリアントの中には日本人を含む東アジア人にのみ認められるバリアントが存在する。人種特異的なAD感受性を説明し得る可能性があり、非常に興味深い。既知でコモン（MAFが1%以上）な3種類のAPOEアリルe2、e3、 e4との関連も調べ、培養細 胞や遺伝子編集マウスを用いた機能解析へと展開する。
本年度は剖検脳組織に由来するゲノムDNAを対象に、APOEの全エクソン（計4エクソン）を標的として、サンガーシーケンシングを行い、ミスセンスバリアントの検索を新たに実施した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ヒト剖検脳で同定されるAPOEのミスセンスバリアンはその後のAPOE機能解析で特に有用であるから。

Strategy for Future Research Activity

全国各地の日本ブレインバンクから提供されるヒト剖検脳を対象として、APOEミスセンスバリアンとの更なる同定を行う。日本人に優先的に認められるミスセンスバリアンとについては、培養細胞を用いた強制発現実験へと展開する。