2023 Fiscal Year Annual Research Report
Missense rare variant analysis of APOE: Exploring the link between lipid metabolism and Alzheimer's disease
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21K07271
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
宮下 哲典 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (60323995)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
他田 真理 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (30646394)
阿部 学 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (10334674)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / 感受性遺伝子 / APOE / バリアント / レアミスセンスバリアント / コモンレアミスセンスバリアント |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アポリポプロテインE遺伝子（Apolipoprotein E：APOE）はアルツハイマー病（Alzheimer's disease：AD）の強力な感受性遺伝子である。近年、欧米において、マイナーアリル頻度（Minor Allele Frequency：MAF）が1%未満のAPOEレアミスセンスバリアント（rare missense variants：RMVs）に着目した解析が展開されており、ADの病態を左右する重要な発見に結び付いている（例：ピッツバーグバリアント、クライストチャーチバリアント、ジャクソンビルバリアントなど）。しかし、2020年の時点で、日本人を対象としたそのような解析は全く行われていなかった。
そこで申請者は本研究プロジェクトを立案し、日本人のAPOE RMVsの探索を実施した。本研究プロジェクト期間中に1,000例以上の剖検脳、2000例以上の臨床検体を解析対象として、APOEのエクソンに位置するバリアントを精査した。解析対象にはADを含め、様々な神経疾患が含まれる。その結果、複数のAPOE RMVsを同定した。ヒトゲノムデータベースを参照し、各バリアントのMAFを人種ごとに調べた。興味深いことに、日本人を含む東アジア人にのみ認められるRMVsの存在が明らかとなった。これらRMVsと末梢リポタンパクとの関連についても、興味深い知見が得られた。
本成果をベースに、RMVsを有するAPOE cDNAプラスミドを構築し、現在、その機能解析を計画している。APOE RMVsとアミロイドベータタンパク・タウタンパクとの関連は無視できないので、それらを考慮した実験系の構築も試みる。また、マウスモデル、ヒト剖検脳を用いた解析も行う。
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