2022 Fiscal Year Research-status Report
次世代ヒトプリオン増幅法の構築とヒトプリオン病創薬スクリーニングへの応用
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21K07277
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| Research Institution | University of Miyazaki |
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Principal Investigator |
高月 英恵 宮崎大学, 医学部, 助教 (80773978)
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2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | プリオン病 / 試験管内プリオン増幅法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では試験管内プリオン増幅法を用いて、PrPCに結合することでPrPScへの構造変換を抑制するプリオン病治療薬のスクリーニングを試みた。表面プラズモン共鳴イメージングよってPrPCに結合することが判明した化合物および、これまでにプリオン抑制効果が認められている化合物の計58種類の候補化合物をPMCA反応系およびプリオン感染細胞に添加し、抑制効果を検証した。遺伝性ヒトプリオン病GSS馴化株であるFukuoka-1株の増幅を抑える4つの化合物を見出した。また、PPSおよびPMCA増幅を抑制することが判明したいくつかの候補化合物はPMCAのラウンドを重ねることによって耐性プリオンが出現することが明らかとなった。
候補化合物によるPMCA増幅抑制効果とプリオン感染細胞における阻害効果は必ずしも結果が一致するわけではなかった。そのためマウスなどを用いた感染実験による治療効果の評価は必須である。これまでに感染マウスへの薬物治療において耐性プリオンの出現が報告されているが、試験管内増幅法においても耐性プリオンが出現することが明らかとなった。本研究で用いた候補化合物の感染動物での耐性プリオンの確認はまだ行っていないが、もし結果が一致するのであれば、PMCA法は治療薬開発において耐性プリオンの出現を簡易的に予測するツールになると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究においてプリオン感染細胞のPrP-resおよびPMCA増幅を抑制させる化合物を見出すことができたが、候補化合物を添加しPMCA法を繰り返すと薬剤耐性となることが明らかになった。現在、動物試験において予防・治療効果が得られるか検証中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
多剤投与によって薬剤耐性を抑える・耐性獲得までの時間を遅らせることが可能かどうかPMCA法を用いて検証する。見出した候補化合物をプリオン感染動物に感染早期（感染直後）と感染後期（感染後90日以降）に投与を開始し、予防・治療効果を検証する。
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| Causes of Carryover |
2022年度に予定していた動物試験の開始が遅れたため。
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