Functional analysis of dystrophin in blood-brain barrier and its relevance to epilepsy

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K07279
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: Fujimoto Takahiro 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (10446114)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: DMD / 神経筋疾患 / ジストロフィン / Dp71 / タグ挿入マウス / 筋ジストロフィー / 知的障がい / プロテオーム

Outline of Final Research Achievements

We found that Dp71 is localized at inhibitory postsynapses within the hippocampal dentate gyrus granule neuronal soma and the dendrites. Dp71 is also located to astrocytic endfeet, glia limitans at blood vessels and pia membranes. Furthermore, interactome analysis revealed that Dp71 formed distinct molecular complex at different cellular compartments, i.e. synapse-associated Dp71 interacted with dystroglycan, dystrobrevin-beta and Insyn1 whereas glia-associated Dp71 did with dystroglycan, dystrobrevin-alpha and syntrophin as well as AQP4/Kir4.1 channels. Although we could not detect prominent differences in Dp71-AQP4 expression and its localization at blood-brain barrier (BBB) before and after 10 times consecutive pentylenetetrazol administrations, deeper investigations addressing to BBB integrity and its molecular components, Dp71-AQP4 and Dp71-Kir4.1, might open avenues for future understandings of pathomechanism of DMD/BMD.

Free Research Field

神経筋疾患、分子生物学、生化学、神経細胞生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これまでのジストロフィン研究で問題になっていたジストロフィン短鎖産物特異的検出の問題を解決する手段としてHA-Dp71マウスを樹立したが、このマウスを用いた解析結果を本研究期間において初めて海外学術雑誌に報告した。本マウスの有用性を周知させ、アダルトマウス海馬と小脳におけるDp71分子複合体の実体を示したことは重要である。過去の知見との相違も浮き彫りにしており、今後の真実を追究する世界中の関連研究に影響を与えるものと期待する。本研究でDp71とチャネル分子との関連が見えてきたが、これら分子・細胞・形態学的情報を基盤として、今後、生理学的研究との融合を図る必要性が理解できたことは意義深い。