TDP-43リン酸化に着目した神経細胞死機構解明とALS/FTD治療戦略の構築

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K07284
• Research Institution: Tokyo Medical University
• Principal Investigator: 名和 幹朗 東京医科大学, 医学部, 講師 (10398620)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 筋萎縮性側索硬化症 / 前頭側頭型認知症 / TDP-43 / リン酸化 / 細胞死

Outline of Annual Research Achievements

筋萎縮性側索硬化症(ALS)や前頭側頭型認知症(FTD)では神経細胞の細胞質にTDP-43が凝集する。本来は核に局在するTDP-43が細胞質で凝集体を形成することと神経細胞死との関連が示唆されているが、その詳細は未だ不明な点が多い。また、凝集体中のTDP-43はリン酸化を受けていることが知られているが、リン酸化と細胞死との直接的な関連性も不明である。一方、我々はこれまでに既知のリン酸化部位とは異なる新たなTDP-43リン酸化部位を独自に同定し、新規リン酸化部位でのリン酸化が神経細胞死に必須であることを見出した。本研究では、新規リン酸化部位のリン酸化制御機構解明を通して、ALS/FTD両疾患の神経細胞死機構解明と新規治療薬開発へと発展させるための基盤を築くことを目的とした。
最終年度である2023年度は、家族性ALS変異A315Tに加えて、新規リン酸化部位をAlaに置換したTDP-43遺伝子のトランスジェニックマウスを用い、寿命の観察と運動機能の評価を行った。12ヶ月齢までの検討結果ではあるが、新規リン酸化部位をAlaに置換したTDP-43遺伝子導入マウスでは、A315T変異を導入したマウスとは異なり寿命の短縮や運動機能障害は認められなかった。今後も飼育を継続し、運動機能や寿命の評価を行う予定である。
研究期間全体を通して、TDP-43の新規リン酸化部位におけるリン酸化と神経細胞死との関連性に焦点をあて、培養細胞を用いた実験では、TDP-43が誘導する細胞死を抑制可能なキナーゼ阻害剤の探索を行い、既知のTDP-43キナーゼとは異なるキナーゼがTDP-43誘導性の細胞死に関与する可能性を明らかとした。しかし、新規リン酸化部位のキナーゼの同定には至っておらず、今後の課題である。また、動物を用いた実験では新規リン酸化部位でのリン酸化が神経変性に重要である可能性を示唆する知見を得た。