2023 Fiscal Year Annual Research Report
Development of disease-modifying therapy for spinocerebellar ataxia type 42 and elucidation of pathophysiological basis using optogenetic methods
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21K07298
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| Research Institution | Yokohama City University |
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Principal Investigator |
土井 宏 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (10326035)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
竹内 英之 横浜市立大学, 医学研究科, 客員教授 (30362213)
田中 章景 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30378012)
石川 太郎 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (50547916)
國井 美紗子 横浜市立大学, 医学研究科, 客員講師 (80725200)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | CACNA1G / 脊髄小脳変性症 / 光遺伝学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者らは研究対象としてきた常染色体優性脊髄小脳失調症（SCA）大家系において、新型DNAシーケンサーを用いて低電位活性化型のT型電位依存性カルシウムチャネル（VGCC）の一種であるCaV3.1をコードするCACNA1Gのミスセンスバリアント、p.Arg1715His（R1715H） を同定した。単一アミノ酸のミスセンスバリアントであるR1715Hにより実際に神経変性が惹起されるかは不明であり、申請者らはその証明には動物モデルの作成が必須であると考え、R1715Hと同等のR1723HバリアントをCRISPR/Cas9を用いたゲノム編集により導入したノックインマウス（Cacna1g_R1723H_KIマウス）を作成した。これまでに申請者らは構造モデリング、ヒト病理検体解析、培養細胞実験を継続するとともにCacna1g_R1723H_KIマウスの多面的解析を行い、このバリアントによるタンパク質凝集性には変化がないこと、行動解析において患者と同様の緩徐進行性の失調症状を示すこと、プルキンエ細胞（PC）の進行性変性を呈すること、PCおよび下オリーブ核神経細胞がカルシウム電流異常を含む電気生理学的異常を呈することを示し、SCA42の表現型を良好に再現するモデルを確立してきた。本研究ではCacna1g_R1723H_KIマウスにT
型VGCC修飾薬の投与を行い、その効果を表現型解析、病理学的解析、RNA発現解析など多面的に検証することにより、新たな疾患修飾治療法を開発し疾患克服への道筋をつけること、また光遺伝学的手法を用いて神経変性の病態基盤をin vivoのレベルで解明することを目的としている。これまでに発症前からの投与により表現型解析、病理学的解析においてT型VGCC修飾薬の効果を認めており、昨年度は発症早期投与の効果を検証した。
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[Presentation] Analysis of genetic background of adult leukoencephalopathies.2023
Author(s)
土井宏, 大久保正紀, 深井綾子, 國井美紗子, 和田大司, 岸田日帯, 工藤洋祐, 山口滋紀, 高橋慶太, 多田美紀子, 宮武聡子, 伊藤泰広, 上田直久, 児矢野繁, 竹内英之, 松本直通, 田中章景
Organizer
第64回日本神経学会学術大会
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[Presentation] Pathological evaluations of patients of CANVAS with biallelic expansion of AAGGG and ACAGG repeats.2023
Author(s)
和田大司, 土井宏, 大久保正紀, 多田美紀子, 上田直久, 冨永和奏, 小池春樹, 細田航平, 中村治子, 高橋慶太, 國井美紗子, 宮地洋輔, 東山雄一, 宮武聡子, 勝野雅央, 藤井誠志, 松本直通, 竹内英之, 田中章景
Organizer
第64回日本神経学会学術大会
