Development of disease-modifying therapy for spinocerebellar ataxia type 42 and elucidation of pathophysiological basis using optogenetic methods

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K07298
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: DOI Hiroshi 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (10326035)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 竹内 英之 横浜市立大学, 医学研究科, 客員教授 (30362213) ; 田中 章景 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30378012) ; 石川 太郎 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (50547916) ; 國井 美紗子 横浜市立大学, 医学研究科, 客員講師 (80725200)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 脊髄小脳変性症 / カルシウムチャネル / 疾患修飾療法 / 光遺伝学

Outline of Final Research Achievements

In this study, we aimed to uncover the pathology of spinocerebellar ataxia type 42 (SCA42), which is caused by the missense variant p.Arg1715His in the T-type voltage-gated calcium channel (T-VGCC) CACNA1G, and to develop a treatment for SCA42.To this end, we used knock-in mice (Cacna1g_R1723H_KI mice) in which a variant corresponding to that in SCA42 was introduced by genome editing, and examined the effect of T-VGCC inhibitor on this model. As a result, we confirmed that the T-VGCC inhibitor improved the ataxia symptoms and Purkinje cell degeneration in the above model mice. In addition, RNA sequencing analysis of mouse cerebellum suggested that the PI3K-Akt-mTOR pathway was downregulated in the model mice.We also established an in vivo Purkinje cell analysis system using optogenetic techniques.

Free Research Field

神経内科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

SCA42を含む脊髄小脳変性症に対しては、これまで有効な疾患修飾療法が存在しなかった。本研究では、SCA42モデルマウスの失調症状、神経変性に対しT-VGCC阻害薬投与が有効である可能性を示した。我々は、SCA42治療実現に向けて、基礎となるデータを示すことができたと考えている。SCA42自体は稀少疾患であるが、疾患修飾療法が可能となれば、脊髄小脳変性症治療全体に対して大きなインパクトがあるものと考えられる。